深度分析恒瑞创新药设计案例，一探“药茅”的掘金之路

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在上一篇文章中，我们通过专利的分析，学习了药明ddsu小分子创新药设计的一些思路（专利分析之小分子药物设计（药明康德ddsu篇）），本篇文章根据恒瑞医药近几年的几篇专利来了解和学习恒瑞小分子创新药的设计思路和风格。重点关注恒瑞的每一个候选分子是如何一步步演变而来。

恒瑞医药，作为国内最具创新能力的大型制药企业之一。自海曲泊帕获批上市，已上市创新药数量增至8个（国内药企最多）。通过搜索恒瑞医药的一部分专利，笔者觉得恒瑞的小分子创新药设计的风格特点在于：实用、简单、高效；设计的多么酷炫多么充满想象力，成不了药也是枉然。在国内铺天盖地的贬低me-too、me-better，鼓吹first-in -class的氛围之下，做me-too的价值和难度也被严重低估了，国内目前似乎也只有天然产物的改造具有做FIC的希望。正如氟唑帕利的发明人李心博士所说“一个好的化合物需要反复优化结构，精修基团，不断提高它的活性、选择性、药代吸收等，而其毒副作用则需要尽量减少”。一款药物的最终上市经历了千难万阻，我们应当怀有敬畏之心。

在此一起来欣赏几篇李心博士申请的专利，氟唑帕利的故事大家都知道，用了酰胺电子等排三氮唑、关环的策略解决了项目难点；酰胺等排成三氮唑的策略非常常见，但是等排三氮唑关环非常巧妙，并且三氮唑中N的不同位置也能对药物分子和靶蛋白的结合产生重要的影响。

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在2021年公布的专利中（CN 113004303），提到了一类嘧啶并噁嗪类三环衍生物作为ATR激酶抑制剂的用途；恒瑞follow的是AZD-6738，此前2018年的JMC中，阿斯利康分享了从工具化合物AZ20改至临床化合物AZD-6738的思路，在尽可能保证细胞活性不降低的基础上，通过将AZ20中吲哚改成氮杂吲哚、甲砜中的一个硫氧双键改为硫氮双键；通过骨架跃迁和电子等排的策略，降低了Clogp、提高了tPSA，最终使化合物的水溶性大大的提高，并且对CYP3A4没有抑制作用。苯环改成吡啶，可以增大极性、提高水溶性，而含有硫氮双键的临床化合物不多见。接下来看看恒瑞的改造策略。

图1 氟唑帕利和AZD6738的改造策略

如图2所示，恒瑞专利中的最优分子是1-A或1-B，与AZD-6738不同的是在吗啉环和嘧啶环上关了一个含氧6元环，不知道后续是否做了酰胺环或含氮的6、7元环。

图2 对AZD-6738的改造思路及部分药效数据

通过构象约束的改造策略，最优分子对ATR酶抑制的IC50可以达到4或5 nM；比较有优势的是对ATM酶、DNA‑PK酶、PI3K酶和mTOR酶的抑制活性弱，化合物1-A或1-B对ATR酶具有较好的选择性。溶解度的测试中，表现出合适的溶解度；但是裸鼠的药代动力学参数的测试中，CL/F = 217 ml/min/kg；清除率明显太快了。因为专利中没有和AZD-6738的参照，不好直接进行对比。

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在专利WO 2021/121276中，公布了一类稠合四环类衍生物作为AKT l/2/3(AKTpan)抑制剂的用途；PI3K信号通路参与及调控多个致癌基因和抗癌基因的表达，PI3K/AKT信号通路的过度激活已经被证实与多种癌症的发生有关，开发新的AKT1/2/3 (AKT pan)抑制剂在临床上具有需求。AKT1/2/3 (AKT pan)抑制剂AZD5363 (AZ)和GDC0068(Roche)在临床2期取得突破性结果，它们和其他抗癌药物的联用对三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌和前列腺癌的治疗产生明显的疗效。目前这两款AKT1/2/3 (AKT1pan)抑制剂AZD5363和GDC0068已经成功的推进3期临床阶段。

图3 AKT1/2/3抑制剂设计思路

观察GDC0068和AZD5363的结构特点，通过分子杂交的策略将GDC0068的红色部分和AZD5363的蓝色部分接一块，然后哌嗪环和吡咯环形成一个七元氧环。该专利中只有酶学实验评价，结果显示：其中较长保留时间的异构体物对AKT1/AKT2/AKT3酶均具有很好的抑制作用。

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图4 AKT1/AKT2/AKT3酶学实验评价

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以上两个例子中均采用了吗啉或哌嗪与下方邻位的嘧啶或吡咯关一个含氧的6、7元环，这个思路似乎和前段时间火热的KRAS抑制剂改造中（“窥探”各大名企的KRAS G12C专利：万变不离其宗，需谨防撞车），AZ的策略非常类似，都是通过哌嗪或吗啉环与邻位环成一个带氧的大环。

在恒瑞的另一篇ATR抑制剂的专利（CN 113135942 A）中，可能的最优化合物3是由AZD-6738骨架跃迁、电子等排、关环得到的，化合物3对ATR酶抑制的IC50为9 nM，选择性也没问题，但是裸鼠的PK数据没有透露，不知道是否解决了清除过快的问题，溶解度和对CYP3A4的抑制又是什么结果；在2021年最新申请的ATR抑制剂的专利（WO 2021/143821 Al）中，换了一个方向关环，得到可能的最优化合物1-A或1-B或化合物2或化合物3，这几个化合物各有优势：化合物3的活性最好，化合物2的清除最慢，化合物1-A或1-B又具有更优的选择性，也许会对化合物2继续改造。

深度分析恒瑞创新药设计案例，一探“药茅”的掘金之路

图5 专利CN 113135942 A的公开数据

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图6 专利WO 2021/143821 Al公开的数据

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以上讨论了几篇恒瑞医药近几年申请的专利，不由的感慨做药的艰辛，设计分子就好比盲人摸象，看到成功的结果，纸上谈兵固然简单。具体操作起来，面对的问题和困难数不胜数。

恒瑞拥有强大的平台优势：设计分子基本不需要考虑合成难度，有一大堆中科院、985高校的博士生在打通合成路线，项目经理的招聘条件起步也是985高校博士，还有很多就不一一列举了，这种奢侈让很多企业羡慕。当然，恒瑞的项目非常多，管线丰富，基层员工得到锻炼的机会也非常多，药明的愿景是“让天下没有难做的药，没有难治的病”，恒瑞虽然没有这么响亮的口号，但是恒瑞基层医药人的勤奋、努力、坚持、乐观都曾经深深的感染了笔者，也许你今天参与、管理的项目，明天就进临床，后天就上市了。

期待恒瑞重回巅峰。

参考文献：

（1）李心，陈阳，贺峰，陶伟康等；嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法及其

在医药上的应用；CN 113004303 A。

（2）李心，董平，付纪强，贺峰等；稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用；WO 2021/121276 Al。

（3）李心，杨芳，冯斌强，贺峰，陶维康；稠合嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用；CN 113135942 A。

（4）李心，曾长根，贺峰，陶维康；稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用；WO 2021/143821 Al。

（5） Philip J. Jewsbury；Discovery and Characterization of AZD6738, a Potent Inhibitor of Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3 Related (ATR) Kinase with Application as an Anticancer Agent；J. Med. Chem. 2018, 61, 9889−9907。