干货！靶向蛋白降解会议视频记录 | Nathanael Gray

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靶向蛋白降解会议已经推出四期：分别是 Craig Crews，靶向蛋白降解领域的奠基人和开拓者； Alessio Ciulli，师从 Crews，发现了 VHL 高亲和力配体，解析了第一个三元复合物的晶体结构；Carolyn Bertozzi ，LYTAC 的提出者，实现了细胞外蛋白和膜蛋白的降解；Phil Chamberlain，新基公司 CRBN 调节剂（CELMoDs）平台的构建者，参与开发了CC-122、CC220、CC92480等一系列分子胶的构建。

随着靶向蛋白降解领域的繁荣，也吸引了更多科研工作者的加入，进一步加速了这个领域的发展，Nathanael Gray 就是其中具有代表性人物，不幸的是 Gray 最开始选取的靶标是一个伪激酶 Her3，虽然合成了具有高亲和力的 Her3 配体，但却无法实现 Her3 的有效降解。但同时 Gray 也是幸运的，Her3 的异常现象使其思考更深入的问题，即如果不是所有的激酶都可以降解，那决定激酶降解难易度的原因是什么，有没有可能绘制整个激酶组的降解难易性图谱，从而更高效更具有针对性的开发特定的降解剂，这个前瞻性的思考无疑使 Gray 走在了前列。

一

视频记录

Gray 汇报的题目为：“ Developing Small-Molecule Kinase Degraders as a New Drug Discovery Approach ”。

如需高清视频文件请关注 FenDiPharma，回复 Gray

后期靶向蛋白降解的内容也将逐渐迁移至 FenDiPharma

二

人物介绍

Nathanael Gray 于1999年获得了加州大学伯克利分校的有机化学博士学位，期间开发了新的组合化学和功能基因组学方法，导致了第一种周期蛋白依赖性激酶的选择抑制剂 Purvalanol 的发现。

1999年，Gray 加入诺华研究基金会(GNF)基因组学研究所，后担任生物化学主任，期间领导开发了首个野生型和突变型BCR-ABL的变构抑制剂，以及首个间变性淋巴瘤激酶(ALK)的选择性抑制剂，并揭示了免疫抑制药物Fingomilod (FTY720)的作用靶点。

2006年，Gray 加入了丹娜法伯癌症研究所和哈佛医学院，并成立了一个发现化学小组，专注于为新出现的生物靶标开发一流的药物制剂，并使用这些新型小分子工具来研究一系列癌症靶点的治疗潜力。开发了基于结构的通用药物设计方法以克服苏氨酸 (T) 残基突变导致的耐药，这种方法导致了克服 BCR-ABL 的 T315I突变体 Ponatinib 的开发。其他显着成就包括：开发第一个 ERK5 (BMK1) 抑制剂，第一个 ATP 竞争性 mTor 抑制剂 Torin1，首个 LRRK2 选择性抑制剂，发现了第一个 BCR-ABL、FGFR、MPS1、JNK 和 BMX 的强效和选择性抑制剂，并开发用于发现共价激酶抑制剂的有效方法，这些研究工作大大促进了一系列临床药物的开发。

2021年4月，Gray 加入斯坦福大学，任化学和系统生物学教授，癌症研究所癌症药物研究主任。

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三

靶向蛋白降解领域的研究成果

1. PROTAC用于蛋白质功能性探究

靶向蛋白降解除了可用于疾病的治疗，还可以用于目标蛋白功能性的探究。通过 PROTAC 实现单一蛋白质的选择性降解，从而探究其生物学功能，这具有重要的意义。Gray 构建的 dTAG 系统便是其中一种。首先通过转基因表达或 CRISPR 介导的基因座特异性敲入，构建 FKBP12F36V 和目标蛋白融合表达的细胞。后将 CRBN 的配体和 FKBP12F36V 的特异性配体连接构建 PROTAC，即 dTAG 分子，从而实现目标蛋白的选择性降解。该方法避免了目标蛋白高特异性配体的开发，大大降低了研发时间。

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2. “ 无效 ” 配体也可用于降解靶蛋白

TRIM24 是一种含有溴结构域的多结构域转录调节因子，在多种恶性肿瘤发展中具有重要的作用，但是 TRIM24 溴结构的高效选择性配体却不具有有效的抗增殖活性。Gray团队通过将TRIM24的抑制剂 IACS-9571 转化为TRIM24 的选择性降解剂 dTRIM24，成功实现了TRIM24 快速高效的降解，并增强了其抗增殖活性，且通过利用 dTRIM24 进一步探究 TRIM24 的功能，发现 TRIM24 对急性白血病的发展具有重要的作用。该研究为许多具有治疗意义但配体无效的蛋白质开辟了新的道路。

3. 第一个降解间变性淋巴瘤激酶 ALK 的 PROTAC

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，在间变性淋巴瘤激酶等多种恶性肿瘤中具有突出的作用，且它在正常的成人组织中缺乏表达，是一个极具吸引力的癌症治疗靶点。随着ALK抑制剂的耐药性逐年上升，靶向蛋白降解的新治疗策略可能提供另一种延缓耐药突变出现的方法。

Gray团队通过将 CRBN 的配体泊马度胺和ALK的抑制剂 TAE684 或 LDK378 结合，合成了两种 ALK 降解剂 TL13-12 和 TL13-11，在ALK阳性疾病模型中可有效降解ALK。

4. CDK9 降解剂

Gray团队将CRBN的配体沙利度胺衍生物和 CDK9 的配体 SNS-032 结合，合成了 CDK9 的选择性降解剂 THAL-SNS-032，试验发现 THAL-SNS-032 可以实现CDK9的快速降解，而不影响SNS-032的其他靶标。试验成功将多靶点抑制剂转化为选择性降解剂，且与抑制剂相比该降解剂实现了更长效的抗增殖活性。

5. 绘制激酶降解谱

Gray团队将 CRBN 的配体与多激酶配体 TAE684 结合，生成了一个多激酶降解物 TL12-186，成功识别出了容易降解的激酶，如 FLT3 和 BTK等。FLT3 是急性髓系白血病 AML 的致癌驱动因子，在约30%的 AML 中，FLT3因点突变或染色体易位而导致 FLT3 激活，基于此开发出 FLT3 特异性降解剂 TL13-117 和 TL13-149，和 BTK 的特异性降解剂 DD-04-015，为进一步的研究和临床前发展提供依据。

在此基础上，2020年 Cell 在线发表了首个可降解的激酶组图谱(可开放获取：https:// proteomics.fischerlab.or )。

四

创业经历

Nathanael Gray 致力于将实验室项目推进到商业领域，参与建立了多家公司。2015年，Gray 和 James Bradner 和 Ken Anderson 共同创立靶向蛋白降解公司 C4 Therapeutics。2016 年1月，公司完成A轮7300 万美元融资，2020 年6月，完成1.5亿美元B 轮融资，后又完成2000万美元的债权融资。2020年年10月，公司于向纳斯达克上市。

目前公司进展最快的药物为CFT7455，已到1/2期临床试验，可作为一种单药治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，并与地塞米松联合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者。

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https://c4therapeutics.com/

参考文献

1. The dTAG system for immediate and target-specific protein degradation

2. Functional TRIM24 degrader via conjugation of ineffectual bromodomain and VHL ligands

3. Chemically Induced Degradation of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)

4. Pharmacological perturbation of CDK9 using selective CDK9 inhibition or degradation

5. A Chemoproteomic Approach to Query the Degradable Kinome Using a Multi-kinase Degrader

6. Mapping the Degradable Kinome Provides a Resource for Expedited Degrader Development

关于我们

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http://www.prodedrug.com

成都分迪药业有限公司是一家致力于为癌症和病毒性感染等难以治疗的疾病开发免疫新疗法药物的新药研发公司。我们专有的PRODED™免疫新疗法小分子药物（分子胶水——Molecular Glue）利用泛素-蛋白酶体途径诱导致病靶蛋白的降解，并激活免疫，以期治愈癌症和病毒感染性疾病。在传统蛋白降解剂的基础上，分迪药业开创性地将蛋白降解和免疫自调机制相结合，并率先将人工智能（AI）、分子模拟和药物设计等技术应用于免疫新疗法的小分子新药开发中，以加速高成药性的先导化合物的发现，快速推进免疫新疗法的“分子胶水”新药上市。

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【备注】原文题目：干货！靶向蛋白降解会议视频记录 | Nathanael Gray

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