SAR-T=CAR-T+双特异性抗体

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SAR-T=CAR-T+双特异性抗体

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医药局中人 · 26期

CD19,CD20等明星靶点都存在于淋巴细胞,因而急性淋巴细胞性白血病(ALL)的CAR-T疗法取得了突破性进展,多个产品获批上市。
急性髓细胞性白血病(AML)则缺乏此类特异性靶点,虽然CD33被大家寄予厚望,但CD33除了在AML细胞表达,也在正常的髓系祖细胞表达,因而需要控制T细胞治疗的毒性。实现抗肿瘤和可耐受毒性的平衡,是AML CAR-T的技术难点。
基于控制毒性的需求,Roche等开发了SAR-T细胞。

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SAR-T细胞治疗平台

与经典的CAR-T不同,由罗氏创新中心、慕尼黑大学等联合开发的SAR-T(synthetic agonistic receptor T)细胞技术,表面存在一个合成的、天然T细胞不存在的受体胞外段(如EGFRVIII),胞内段则为T细胞激活结构域。
SAR受体必须在激动型双特异性抗体(下图:aE3为EGFRVIII的激动型抗体,aCD33是AML特异性抗体)存在下才能激活,随着双特异性抗体被代谢清除而失活,从而实现了SAR-T激活和毒性可控。

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SART细胞治疗AML的机制(文献1)

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SART设计及实验数据

01

合成激动受体(SAR)、
双特异性抗体构建及激活特异性研究

图A为合成激动受体及双特异性抗体结构示意图。双特异性抗体参考了Roche 2+1 TCR双抗的设计理念,一个受体激动型抗体,两个肿瘤抗原结合抗体。结果显示:2+2双特异性抗体会产生off-target毒性(图E),而2+1双特异性抗体则基本没有off-target毒性,且其on-target效应强于2+2双特异性抗体(图F)。
所以受体激活只需要1价抗体,肿瘤识别使用2价抗体,2+1双特异性抗体适合此技术平台。

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02

体外细胞杀伤活性
SAR-T细胞、双特异性抗体和肿瘤细胞孵育30mins即可达到60-70%杀伤率,24小时达到100%的杀伤。

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双色细胞荧光染色,显示免疫突触的形成以及颗粒酶B(GRZb)的产生,说明细胞杀伤与SAR-T细胞激活及效应分子分泌相关。

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03

SART细胞选择性和可逆的激活

和aCD3-aCD33相比,aE3-aCD33的激活具有选择性,不同效靶比的滴度关系明显;而CD3抗体泛特异性活化T细胞,则滴度关系不明显(图A)。
24小时SAR-T分泌IFN-γ活性最好,随着双特异性抗体降解,48小时,72小时SAR-T分泌IFN-γ的活性降低,显示了SAR-T细胞激活是可逆的,双特异性抗体是这个开关。

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04

小鼠模型中抗肿瘤活性
按照图A注射SAR-T细胞及双特异性抗体,显示SAR-T细胞加aE3-aCD33组存活时间显著延长,显示了良好的抗肿瘤活性。

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小结

2019年Roche等在Clinical Cancer Research发表了SART细胞技术平台。他们创新性构建了合成激活受体,以受体的激动型双特异性抗体作为活性和安全开关,可以更加方便的对T细胞过继治疗的安全性进行管控。

2020年则接着以缺乏特异性靶点的AML作为开发对象,在Leukemia发表文章,SAR-T在细胞模型和小鼠模型显示了杀伤肿瘤细胞的活性,及SAR-T激活的可逆性。期待SAR-T细胞技术平台不久之后在临床的表现。

参考文献:
1.M.-R. Benmebarek et al. A modular and controllable T cell therapy platform for acute myeloid leukemia,Leukemia,https://doi.org/10.1038/s41375-020-01109-w
2.Karches CH, Benmebarek M-R, Schmidbauer ML, Kurzay M,Klaus R, Geiger M, et al. Bispecific antibodies enable synthetic agonistic receptor-transduced T cells for tumor immunotherapy. Clin Cancer Res. 2019;25:5890–900.
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END
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