新帅上任!Mirati完成KRAS追逐赛热身!

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新闻事件

近日,Mirati公布了其Kras G12C变异抑制剂adagrasib在一个叫做KRYSTAL-1的二期临床结果。这个可能用于上市申请的试验招募二线以后晚期NSCLC患者(98%使用过免疫疗法和化疗),结果一日两次600毫克adagrasib的应答率为43%、疾病控制率为80%。


Mirati也公布了adagrasib在该试验一期部分的最新进展,ORR为58%、其中两位患者的应答发生在用药10个月后。中值PFS为8.3个月,3级以上毒副反应率为26%。

同一天Mirati宣布原FerGene CEO David Meek将接替Charles Baum出任Mirati新主帅。


药源解析

这个应答率比安进Lumakras的37%应答率、中位PFS 6.8个月略好,但基本在同一范围。昨天Mirati公布了adagrasib在结直肠癌的数据,虽然30%的三级以上毒性发生率远高于Lumakras的5%,但22%的应答率也远高于Lumakras的7%。另外这两个产品与EGFR抗体联用的毒副作用发生率类似(16%对13%),但adagrasib的ORR优势依然保持(43%对27%)。这可能会给后来的adagrasib一个显著的区分优势,Lumakras今年5月已经通过加速审批上市。


Kras是最常见的肿瘤变异基因之一,~30%的肿瘤有Kras变异、胰腺癌几乎100%有这个变异。所以Kras很早就成为肿瘤药物最重要的靶点,但因其高难成药性一直没有什么进展。Kras的瓶颈突破发生在2013年,UCSF的Shokat小组利用不可逆片段筛选技术找到一个可靠的先导物并意外发现Kras有一个以前未知的结合腔。和很多靶点依赖临床验证才能激起竞争者兴趣不同,Kras的生物功能几乎无人质疑,所以这个发现立即引发了针对G12C变异亚型的竞争。这与临床疗效驱动的PD-1的O、K大战、CDK4/6的四家混战不同,Mirati和安进从临床前开发就开始了激烈的角逐,这和当年的丙肝药物之战更为相似。虽然Lumakras是无可争议的首创药物,但adagrasib也不能算是me-too、因为Mirati并非等到Lumakras有了临床数据才开始研发项目。当然如果Lumakras确实比Lumakras在CRC应答率高很多,那么叫me-better是不会有什么争议的。


Kras是肿瘤黑社会的高级领导,在其组织结构中的地位可能不比任何已知确证靶点低。象HER2、EGFR这样主要靶点都衍生了几代大型产品,PD-1虽然尚无换代产品出现但PD-(L)1双抗、融合蛋白可能是现在肿瘤产品线里最大一类药物。Kras抑制剂只是一个开始,围攻这个靶点制药界还有很多技术可以使用。一个最可能产生根本区分的换代产品就是Kras PROTAC,因为这将与饱和抑制的药理完全不同。虽然Kras并非一个容易诱导降解的蛋白,但随着新型E3链接酶配体的发现Kras被有效降解只是一个时间问题。Lumakras和adagrasib的应答时间都不算长,所以针对耐药的二代产品也会有用武之地。和PARP抑制剂一样,Kras抑制剂的适应症也会逐渐扩大。靶向其它变异亚型的Kras抑制剂也在研发中,Kras全面沦陷指日可待。



END


【备注】原文题目:Mirati完成Kras追逐赛热身

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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