ABC——抗体偶联生物制剂导弹!

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抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)概念的提出最早可以追溯到100年以前,单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。

抗体偶联其他生物制剂(Antibody-biologic conjugates,ABC),将二药或者多药合一,从而降低成本,也被报道可以降低相关副作用,成为一种新的趋势。

双特异性抗体(可理解为A抗体偶联B抗体),抗体偶联蛋白药物,抗体偶联核酸药物是其中常见的三类ABC。



01 双特异性抗体

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特异性抗体,俨然成为各大生物制药企业,全力投入的新赛道。数十种工艺技术,开发出数百种双抗结构。总体而言,分为两大类: 



1.1

IgG样双特异性抗体


TriomAb®是第一个IgG样双特异性抗体技术平台,采用小鼠IgG2α和大鼠IgG2b的非对称性结构。


“knobs-into-hole” (KiH)技术是Genentech的IgG样双特异性抗体技术平台。



1.2

片段化双抗也有一系列的技术平台


如BiTE(Amgen),DART®(MacroGenic),FcabTM(F-star ),TandAb®( Affimed)等。

 
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双特异性抗体常见技术
图片源于文献4
 

此外国内也开发了一系列新的技术平台,药明生物的WuxiBody、岸迈 FIT-Ig®等。


双特异性抗体六大生物学作用,可以阅读之前文章:构细节决定成败,论双抗设计!具体产品和技术,本文不做赘述。

 

02 抗体偶联蛋白质药物

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在抗体药物出现前,蛋白质药物(血液提纯蛋白,重组蛋白等)曾经在市场占据了重要的位置。蛋白类药物,通常没有特异限定的靶点,导致有时毒副作用太强,有时效价又不足。


如果将重组蛋白和抗体偶联在一起,可以通过抗体的靶向性,将蛋白质药物带到特定组织部位。

 

2.1 抗体偶联毒素



如来自于阿斯利康的moxetumomab pasudotox(CAT-8015/HA22),是CD22的单克隆抗体和假单孢菌外毒素(PE38)的偶联物,已被FDA批准用于毛细胞白血病(hairycellleukemia ,HCL)的治疗。

 
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moxetumomab pasudotox结构及作用机制
图片源于文献1
 

2.2 抗体偶联细胞因子



细胞因子,如IL-2,IFN-γ,EPO等广泛用于各类疾病治疗。但是单纯使用细胞因子治疗存在一些问题:系统用药时,快速的肾脏清除率,需要较大剂量才能发挥药效,容易产生免疫相关副作用和抗药物抗体

 

目前有多个抗体偶联细胞因子在临床阶段,通过抗体的靶向性,将细胞因子携带到作用局部(如肿瘤或者大脑等),再由细胞因子发挥其作用(如激活或者抑制免疫细胞)。可以减少细胞因子药物剂量,增加靶向性,减少非靶区域副作用。

 
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抗体偶联细胞因子(immunocytokine)

治疗多发性骨髓瘤(MM)机制 图片源于文献2

 
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 多发性骨髓瘤抗体偶联细胞因子药物(源于文献2)
 

03 抗体偶联核酸

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虽然抗体药物取得了很大的成功,但是还是有局限性的。抗体药物的靶点多限于细胞膜表面及循环的抗原。而寡核苷酸药物,则使得每一个基因都有可能成药。

多种核酸药物已经被批准上市(fomivirsen sodium,mipomersensodium,eteplirsen,nusinersen sodium,pegaptanibsodium,defibrotide sodium 和patisiran)。非编码RNA,空间阻断RNA,siRNA等都在开发中。但是核酸药物面临的问题,也是给药途径的问题。

如果将核酸和靶向抗体偶联,则可以通过抗体将核酸携带到需要给药的特定组织。
 
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合成抗体偶联siRNA

图片源于文献3

 

小结



熟悉抗体药物,蛋白质药物,核酸药物,每种药物的优缺点,并将优点通过linker等链接技术进行整合,会产生很多类新功能的药物结构,克服药物功效,给药途径,毒副作用等瓶颈。

除蛋白类药物,核酸药物外,现在生物酶也开始进行抗体偶联,未来ABC可能会扩展到更大的应用范围。

ABC——抗体偶联生物制剂导弹! 参考文献

1. Kreitman, R. J., & Pastan, I. (2011). Antibody fusion proteins: Anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox. Clinical Cancer Research 17, 6398–6405.

2. Wassilis S C Bruins et al,Targeted Therapy With Immunoconjugates for Multiple Myeloma,Front Immunol. 2020 Jun 19;11:1155.

3. Lu, H.,Wang, D., Kazane, S., Javahishvili, T., Tian, F., Song, F., et al. (2013). Site-specific antibody–polymer conjugates for siRNA delivery. Journal of the American Chemical Society 135, 13885–13891

4. P.J. Kennedy et al. Antibodies and associates: Partners in targeted drug delivery, Pharmacology & Therapeutics 177 (2017) 129–145

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END
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