Nature子刊：CRISPR基因编辑，在阿尔兹海默症预防和治疗中潜力巨大

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制。据估计，约1%-5%的阿尔兹海默症与家族史遗传高度相关，属于家族性阿尔兹海默症，是由编码淀粉样β前体蛋白（APP）的基因和编码早老蛋白1和早老蛋白2的基因的显性突变引起的，其具有明确的遗传原因，而且能够在出现认知障碍前就被诊断出来，但目前仍然没有有效的治疗方法。而仅在中国就有超过50万人患有遗传性的家族性阿尔兹海默症。

近日，香港科技大学、中科院深圳先进技术研究院、加州理工学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 发表了题为：Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice 的研究论文。

研究团队开发了一种全脑水平的CRISPR-Cas9基因组编辑技术，可以减少阿尔兹海默症小鼠模型的淡粉样蛋白相关病理。这项研究为开发阿尔兹海默症的新型长效疗法提供了巨大希望。

使用CRISPR-Cas9等基因组编辑技术作为由基因突变引起的疾病（例如家族性阿尔兹海默症）的治疗策略，具有巨大潜力，特别是在症状出现之前修正致病性基因突变，它被认为是“一劳永逸”的治疗方法，因为一旦修正了基因突变，效果可以持续一生。

然而，由于众所周知的血脑屏障的存在，阻碍了基因编辑对大脑相关疾病的临床开发和应用，血脑屏障导致缺乏有效的非侵入性方法将基因编辑组分递送到大脑中。此外，现有的基因编辑技术无法再整个大脑中产生有益的结果。

香港科技大学副校长叶玉如教授团队使用了AAV-PHP.eB载体，这种血清型AAV病毒可以在静脉注射后穿越血脑屏障，靶向整个大脑。

通过这种AAV-PHP.eB载体，通过静脉注射靶向淀粉样β前体蛋白（APP）基因的CRISPR基因组编辑系统。

阿尔茨海默病转基因小鼠在进行这种基因编辑治疗6个月后，大脑中被认为引发阿尔茨海默症神经退行性病变的淀粉样蛋白斑块，仍保持较低水平。表明这种方法的单次治疗可维持长期疗效，而且没有明显副作用。

该方法不仅可以跨越血脑屏障，还能通过单次、无创的静脉注射，将优化的基因组编辑工具递送到整个大脑，实现高效的全脑基因编辑。

研究团队通过该方法，有效地破坏了阿尔兹海默症转基因小鼠模型中家族性阿尔茨海默症基因突变，并改善了整个大脑的阿尔茨海默症病理症状，为该疾病的新疗法开发铺平了道路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-021-00759-0

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本篇文章来源于微信公众号:药时代