癌症中突变最频繁的基因,靶向药的最新研究进展来啦!

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TP53基因又称为P53,是非常重要的抑癌基因。在所有的恶性肿瘤中,超过50%会出现该基因的突变。正常情况下,P53的重要功能是在细胞复制的过程中检查DNA有无变异,如果变异较轻微,就促使细胞自我修复,若变异较严重,P53就诱导细胞凋亡,不让异常的细胞有成为癌细胞的机会。但是,P53基因突变后,失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用,细胞就容易发生癌变。

抑癌基因的突变是比较随机的,基因的任何位置、不管发生任何形式的突变,只要这个突变导致该基因失去功能,或者功能降低,都可能影响到肿瘤的发生。这就导致针对抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难,现在更多的是在信号通路的上下游想办法,找相应的药物靶点。

比如BRCA这个抑癌基因,当基因突变失去功能时,口服的PARP类靶向药物不是直接作用于突变的基因,而是抑制另一条信号通路,导致癌细胞仅存的基因修复功能失效,进而死亡。

目前还没有针对TP53基因的靶向药物,WEE1抑制剂AZD1775可以对突变的TP53起到间接影响,达到一定的抗肿瘤效果,今天癌度带大家一起了解AZD1775。

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AZD1775的作用机制

首先我们先来了解AZD1775这款药物的作用机制,当癌细胞的基因遇到损伤时,就会暂停分裂,进行相应的修复。一种名为Wee1的蛋白在这个环节起到很重要的作用,而AZD1775就是一种Wee1的抑制剂。

AZD1775通过与Wee1蛋白结合,可以阻止癌细胞的细胞周期停滞,促进癌细胞过早地进入分裂,增加更多的细胞损伤,最终导致癌细胞死亡。

目前已经有很多动物学试验证实了AZD1775的疗效,此外AZD1775还可以作为放射治疗的增敏剂,与放疗联合,可以提升治疗的效果。

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AZD1775在不同肿瘤治疗里的应答情况

最近的一篇研究里,入组了42名癌症患者。患者每日使用一次AZD1775,给药剂量是300或400毫克。在这些患者中,最为常见的不良反应是胃肠道和血液学毒性。

目前确定有6个患者出现肿瘤病灶显著缩小,病灶大小缩小的比例超过了30%。中位缓解持续的时间达到了4.9个月。对治疗出现应答的患者中,部分患者最初给药剂量为400毫克,但因为不良反应的问题而降低剂量至300毫克,也实现了部分缓解。20名患者的病情属于稳定阶段。

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图1.AZD1775治疗不同肿瘤及基因突变患者的治疗应答情况

在对AZD1775出现应答的患者中,有两名患者出现了CCNE1基因过度表达。入组之前对患者的基因突变做了分析,结果发现BRCA1或BRCA2、TP53的基因突变,似乎与AZD1775治疗应答无关系。一名对AZD1775应答的患者没有TP53、BRCA基因突变,但存在微卫星高度不稳定性MSI-H,而且在入组之前使用了免疫检查点抑制剂的治疗。

在本研究中有10名卵巢癌患者,其中7名患者使用过PARP抑制剂治疗,有2名患者对PARP靶向药物治疗应答,在这次临床试验中对AZD1775治疗也产生应答。3名患者之前使用PARP靶向药物没效果,但是2名患者使用AZD1775效果不错。

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图2.不同治疗应答状态患者的基因突变情况

一名卵巢癌患者进行过全腹部子宫切除术,双侧输卵管卵巢切除术,然后进行了卡铂联合紫杉醇的辅助治疗。在参加AZD1775的临床试验时,患者使用过多种化疗药物,在本次临床试验中达到了部分缓解。

另外一名IIIC期的卵巢癌患者,在两年前进行了手术和辅助化疗,这名患者对铂类化疗不敏感。在使用AZD1775的12周后实现了部分缓解,而且维持了部分缓解状态近2年。

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启示

从研究数据我们可以了解到,AZD1775的治疗并不是直接针对TP53基因的,即便是不存在TP53基因突变的患者也可以从中获益。目前,一个可能的生物标志物是CCNE1基因表达,不过这仍需要进行验证。

这个研究数据给我们的信心是,AZD1775这款药物似乎是对多种癌症和不同的基因突变都有效果,是一个广谱抗癌药物。通过每天300毫克的使用剂量,就可以达到比较不错的疗效。

对于AZD1775这款药物,癌度会及时给大家做新的报道。如希望关注该药的临床试验,或者希望参加其他肿瘤治疗新药的临床试验,都可以搜索并下载癌度app,一起交流与沟通。

参考文献:

Naoko Takebe,et al., Safety, Antitumor Activity, and Biomarker Analysis in a Phase I Trial of the Once-daily Wee1 Inhibitor Adavosertib (AZD1775) in Patients with Advanced Solid Tumors, Clin Cancer Res. 2021 Jul 15;27(14):3834-3844.

 
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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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