新冠大流行,除了Delta以外,还有哪些关键突变株值得关注?

新冠大流行,除了Delta以外,还有哪些关键突变株值得关注?

新冠大流行,除了Delta以外,还有哪些关键突变株值得关注?


 

导  读

在全球新冠疫情依旧严峻形势下,越来越多突变株成为关注焦点。从2020年底引发全欧恐慌的Alpha到现在成为主流感染病例的Delta,以及中间时不时在新闻里看到加州突变株、德州突变株、Delta plus等形形色色的突变株,各种 “突变” 信息蜂拥而至的今天,我们难免犹如迷路一般,难以分清究竟是哪个突变株,也开始迷惑到底该关注哪个突变株。

免疫学博士、《知识分子》专栏作者周叶斌长期关注新冠疫苗科研和现实世界进展,本文详细梳理现今新冠几个关键突变株的重要信息,包括这些突变株的特征、分布范围、疫苗有效性以及该如何应对等问题。



撰文 | 周叶斌
责编 | 刘楚


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突变株的分级——不是所有突变株都值得关注


2020年底,英国疫情暴发使得alpha突变株开始被媒体广泛报道,到如今delta突变株占领主流,也许很多人有个共同疑惑:2020年下半年好几个月间都没有病毒突变的新闻,怎么到了2021年突然井喷式多了数个突变株?     
 
事实上,没听说突变并不代表突变不存在。新冠疫情早期曾有一个重要的突变株——D614G [1],在2020年3月前很少在病毒测序中发现,但到了7月,74%的公开新冠测序中都有这个突变。现在流行的突变株大部分也都带有这个突变。
 
病毒的突变从本质上讲就是基因组出现了改变,而新冠病毒的突变来源是病毒颗粒在复制扩增中的 “错误”。随着新冠在人群中的不断扩散,每一次复制增殖都不可避免地带来发生突变的风险。
 
病毒复制扩散越严重,不仅意味着疫情越严重,也意味着突变出现的可能性越来越多。
 
但不同的突变重要性是不同的,绝大部分突变对病毒的性状、功能不会有影响,这些突变在病毒基因组测序时会被科学家们发现,但很少会引起关注,更不会进入公众视野。
 
值得我们关注的突变往往涉及几个特征:传播能力增强、有免疫逃逸导致二次感染风险增加或疫苗有效性下降、现有治疗药物有效性下降,以及在疫情中占据一定地位即感染病例多
 
世界卫生组织以及多个国家的公共卫生部门都根据这些特征对新冠突变株做了分类,选出值得重点关注的突变株。
 
其中,在世界卫生组织的新冠突变分类 [2] 中,最主要的有两类:

 

1

值得关注的突变株(variant of interest, VOI)。
这类突变株要符合两个标准:一是病毒株具备的遗传突变被证实或预测可以增加病毒的传染力、疾病严重性、导致诊断困难(比如突变恰好在PCR检测使用的引物位置,会影响PCR结果)、影响现有医学治疗手段的有效性(主要是指发生免疫逃逸,导致单克隆抗体治疗效果下降,或疫苗有效性受影响);二是从流行病学角度,这类突变株具备明显的社区传播或有多个集中爆发点,在多个国家相关病例数与所有感染病例中的占例都在增加。
2
令人担忧的突变株(variant of concern, VOC)。
这类突变的威胁与影响要比VOI更进一步,首先要符合VOI的标准特征,其次有确实的证据显示突变株在以下一方面或几方面对全球公共卫生造成巨大影响:传播能力的增加、致病性的增加,以及公卫应对措施、治疗手段或疫苗有效性的下降。

从归类的标准看,VOI与VOC都是已经对疫情产生影响的突变株,但VOC的影响更大,是属于在全球范围内产生实质威胁,而且在传播力或疫苗有效性等方面的负面影响也有更确切的证据,而VOI在这方面可以是基于遗传学上的预测。
 
VOI与VOC包揽了目前最受关注的突变株,被纳入这两类的突变株各有4个,而除此之外的突变株对目前疫情的影响就比较有限。
 
不过,这些没存在感的突变株也不是完全一样。一部分突变株从发生的突变看对我们抗疫影响有限,确实不值得关注,而另一部分突变仍然值得关注,只是到目前为止病例数少或者没有明显上升趋势,还不成气候。对于后者,我们不能排除其将来成为威胁的可能性,所以世界卫生组织将其单独列为一类,称为 “需要进一步监控的突变株”(alerts for further monitoring)



令人担忧的突变株:特征与关注点


目前对疫情影响最大同时也是对我们威胁最大的新冠突变株是4个VOC突变株,分别为Alpha, Beta,Gamma和Delta突变株。下面我们就着重介绍这几个突变株。
 

Alpha:曾经的主流突变株
Alpha突变株的病毒基因组序列编号是B.1.1.7。这是最早引起人们关注,也是最早以 “一己之力” 影响全球疫情的突变株。
 
科学家在2020年11月第一次测得Alpha突变株的基因组序列。这最早的序列是来自9月的样本,所以Alpha突变株很可能在2020年夏秋之际就“偷偷”扩张了。由于这一突变株最早是在英国的Kent地区发现,之前也被称为英国突变株或Kent突变株。
 
Alpha突变株最大的特点就是传播力强。原因极有可能是Alpha突变株在刺突蛋白的受体结合区域出现了N501Y突变,这一突变导致Alpha病毒株与人体细胞上的ACE2受体结合能力更强,病毒感染细胞的能力更强,传播速度更快。多项研究显示Alpha突变株的传播速度要比原始病毒株高40-80% [15]
 
传播力更强的Alpha突变株从2020年冬季起开始迅速席卷全球,并在多个国家地区挤占其它病毒株的生存空间,成为主要病毒株。无论在英国、美国还是以色列,Alpha突变株在2021年春季都成为最主要的病毒株。直至Delta突变株的崛起之前,Alpha一直是全球最有竞争力的突变株。

根据世界卫生组织截至7月13日的流行病学统计 [3],Alpha突变株在全球178个国家与地区都有发现。即便在不少国家出现了Delta取代Alpha成为主导病毒株的现象,但Alpha仍然影响着全球疫情。
 
虽然传播速度很快,但幸运的是Alpha没有明显的免疫逃逸现象,也就是说不会影响疫苗的有效性。例如最近英国公卫部门在《新英格兰医学杂志》上发表的疫苗有效性跟踪 [10],接种完两针辉瑞/BioNTech疫苗后对Alpha突变株防护有症状新冠的有效性为93.7%,而两针阿斯利康疫苗的有效性为74.5%,与疫苗三期临床试验中(当时并无Alpha流行)获得的有效性数据非常一致。
 

Beta:免疫逃逸最严重的突变
在Alpha横空出世后,人们很快就发现让人担忧的不止这一个突变株。在2020年5月南非采集的样品中,科学家经过测序发现了另一个具有N501Y突变的突变株,而且这个突变株在Spike蛋白上还有多个其它突变,如K417N、E484K等。它就是Beta突变株,编号B.1.351,曾经也被称为南非突变株 [2-3]

Beta很快在它的发现地南非成为了最主要的病毒株。南非卫生部门也认为该国在2020年末的第二次新冠高峰是由于Beta比原始病毒株传播速度更快造成的。现在Beta突变株已经在全世界123个国家与地区有记录 [3]
 
但不同于Alpha在多个国家占据主导地位,Beta在大部分国家地区并没有出现感染病例占比领先的势头。甚至在很多地方由于竞争不过Alpha此类传播力更强的突变株,比例一直在很低的水平,比如英国与美国检测到的Beta病毒株在感染病例中占比一直维持在1%甚至更低的水平。
 
虽然没有赢下 “C位”,但Beta病毒株却有个让人极为担忧的特点——它是已知突变中免疫逃逸程度最高的。新冠突变株的免疫逃逸在现实中有两大表现,一是之前感染过原始病毒株过程中获得的人体免疫力对突变株不再靠谱,二次感染的风险出现;二是现今疫苗都是根据原始病毒株设计,免疫逃逸会威胁疫苗有效性。
 
科学家通过在实验室血清中和实验来监测某个突变株是否具有免疫逃逸。如果有免疫逃逸,康复者血清或疫苗接种者血清中和此类突变株的抗体水平会下降。但血清中和实验并不代表人体免疫力的全部,对免疫逃逸更关键的也更重要的证据在于现实世界研究中中,得出康复者二次感染是否增加以及疫苗有效性是否下降的更确凿数据。
 
Novavax在南非做二期临床试验时正好赶上Beta株在当地肆虐:在安慰剂组,以前是否感染过新冠对在试验过程中感染新冠的风险没有明显影响,显示Beta株存在严重的免疫逃逸,康复者的自然免疫力对该突变株有效性有限。同时,Novavax疫苗在南非二期临床试验的有效性仅为49.4%,远低于该疫苗在北美的三期临床试验结果(有效性约90%),这极有可能也是受Beta株免疫逃逸影响。[4]
 
不过在卡塔尔的两项真实世界研究 [5-6] 中,接种完两针辉瑞与Moderna疫苗对Beta突变株的整体有效性为75%与96.4%。特别是对重症的保护都非常出色,辉瑞疫苗对Beta的重症保护达到了100%,Moderna的研究在重症保护方面同时包括了Alpha与Beta株,为95.7%。综合这些结果可见,虽然Beta株免疫逃逸明显,但并非完全的免疫逃逸,现今不少疫苗仍然有很好保护作用,特别是对重症的防护普遍非常出色。
 
此外,随着Delta的崛起,Beta的生存空间正被迅速挤压。强生疫苗临床试验时期发现在南非90%以上的测序病例是Beta株,但如今当地上传到新冠基因组数据库中超过75%的序列已经成了Delta [3,16]
 

Gamma:南美疫情推手
继Alpha与Beta引发全球对新冠突变的关注后,2020年底巴西爆发了该国第二波疫情,还同时曝出康复者二次感染的问题。也是在这一背景下,科学家发现了Gamma突变株。这个突变株最早的记录来自2020年11月巴西采集到的样品,因此也被称为巴西突变株,基因组编号是P.1。
 
Gamma突变株与Beta一样有N501Y与E484K突变,不同的是Gamma还具有K417T而非K417N突变。这些突变的存在也让我们疑虑Gamma株是否同时存在更快传播速度与免疫逃逸的风险。像来自巴西的一项研究 [7] 显示,Gamma株在当地比非Gamma株的传播速度要快1.7-2.4倍,还能规避21%-46%的过往感染带来的免疫保护。
 
Gamma株也迅速在巴西取代其它病毒株,成为当地感染病例的主流突变株,并且不断向周边国家扩散,在南美多个国家成为最主要的新冠病毒株。如今Gamma株在全球75个国家地区有记录。需要注意的是,虽然在南美外Gamma株不占主导,但不同于Beta,这个病毒株的病例占比不容忽视。比如在美国,Gamma株在突变株监测中的比例长期稳定在5% [9]
 
Gamma株对现有疫苗有效性的影响似乎要低于Beta株。智利最近的真实世界研究 [8] 显示科兴疫苗在当地的有效性达到了65.9%,同一研究中辉瑞疫苗有效性达到了92.6%。根据智利当地的病毒基因序列监测,上述研究时期Gamma株在当地流行程度达到了28.6%,与Lambda(一个VOI突变株)、Alpha同属最为流行的突变株。虽然无法单独估测出疫苗对Gamma的有效性,但从两个疫苗表现与各自临床试验结果的一致性看,Gamma在当地的流行并未影响疫苗的保护作用。
 

Delta:全球疫情新变数
虽然Alpha,Beta与Gamma都对新冠疫情有着巨大影响,但现在笼罩在全球新冠大流行的最大阴影并非这三个突变株,而是自2021年4月印度疫情大爆发后异军突起的Delta突变株。
 
Delta的基因组编号是B.1.617.2,属于B.1.617株系下的一个分支。B.1.617株系的基因序列最早在2020年10月就已经上传到新冠基因组序列库,所以这一新冠支系并非在4月印度疫情爆发时才出现。但自印度疫情后,B.1.617株系中的Delta突变株正以惊人的速度在全球扩散,导致多个国家的疫情出现反复。
 
截至7月13日,据世界卫生组织的统计 [3],Delta突变株在全球113个国家地区有记录。更为可怕的是Delta在此后两三个月的时间内成为多个国家最主要的突变株,显示了惊人的传播力。比如在美国,Delta已经占据了新增病例的80%,完全取代了Alpha株曾经的主导地位 [9]
 
根据英国科学家的研究 [17],相对之前传播最快的Alpha突变株,Delta的传播力还要高150%,基本传染数(R0)可能在5-8之间,即一个感染者可以传染给5-8人,而新冠最原始的病毒株基本传染数在2.5左右。
 
值得庆幸的是,Delta对疫苗有效性虽有影响,但目前观察到的免疫逃逸现象不算严重。根据英国公卫部门最新的追踪研究 [10],接种完两针的辉瑞/BioNTech疫苗对Delta的有效性有88%,相对Alpha突变株的93.7%,下降并不大。同样的现象也出现在腺病毒为载体的阿斯利康疫苗观察中,接种完两针腺病毒疫苗对Delta有效性67%,与对Alpha的74.5%差异不大。但一个很突出的问题是如果只做了半接种,无论是辉瑞还是阿斯利康,打一针的保护作用只有30.7%,远低于对Alpha的48.7%。
 
Delta崛起的时间较短,英国公卫部门的疫苗有效性跟踪 [11] 是目前细节最详尽的研究,以色列有报道辉瑞疫苗有效性出现明显下滑 [12],但因没有具体信息,很难判断是否真由Delta引起,甚至无法确认其研究方法与结论的可靠性。
 

值得关注的变异株:下一个VOC就在其中?


除了4个VOC外,世界卫生组织还将4个突变株归为VOI。如文章前述所提到的,VOC对现在全球新冠疫情的影响最大,而VOI则属于有影响但尚未到VOC的程度。即便如此,VOI仍然不容小觑,因为很难说现在哪个VOI不会在以后扩张势力,成为下一个VOC。
 
目前已有的4个VOI分别是Eta(B.1.525),Iota(B.1.526),Kappa(B.1.617.1)与Lambda(C.37)
 
Eta突变株在2020年12月分别在英国与尼日利亚出现了最早的记录,到2021年2月时在尼日利亚测序的样本中成为最主要的突变株。截至7月1日,Eta在全球67个国家的测序中有记录。公开可查的Eta相关研究并不多,但它携带的很多突变在其它突变株中也有出现,比如E484K,所以Eta潜在的特点或许可以通过其它突变株的研究去推测。
 
Iota突变株则是最早于2020年11月在美国的纽约市发现,曾被称为纽约突变株。由于携带E484K突变、存在潜在的免疫逃逸现象,2020年2月,当该病毒株迅速扩散占据纽约地区新冠基因组测序样本的25%时,曾引起不小的恐慌。随着Alpha、Delta相继在美国占据绝对主导,Iota的空间不断被挤压。根据美国CDC的统计 [9],在4月末Iota占美国新增病例尚有15%,但到7月17日已经下降到1%以下。不过,从全球来看,该突变株在54个国家有发现,还需继续观察。
 
Kappa突变株与Delta来自同一个株系,在印度的疫情中也扮演了重要角色。在3月底时,Kappa曾经占了印度新冠基因组测序结果的一半。截至7月1日,Kappa在全球50个国家有记录。也在6月时引发过澳大利亚墨尔本的社区传播。但相对Delta的气势汹汹,Kappa在全球的影响仍然有限。
 
Lambda突变株在6月14日才WHO被归入VOI。这一突变株最早于2020年12月发现,发现地是南美的秘鲁。与很多VOC与VOI一样,Lambda出现后迅速在发现地 “占山为王”,在2021年4月时秘鲁当地的新增病例中,Lambda占比已经超过了80%。同时,秘鲁的周边国家也逐渐受到Lambda的影响。

根据世界卫生组织6月15日的报告 [3]Lambda已扩散到29个国家,并在阿根廷、智利等国造成了不小的影响。由于Lambda在秘鲁等国的上升势头,不少科学家推测其传播力要大于原始病毒株,可能会在今后造成更大影响。值得注意的是,在同时有Delta与Lambda的国家,比如葡萄牙,Lambda的势头并没有盖过Delta,此外Lambda也没有挑战Gamma在南美很多国家的统治地位。所以目前看来,Lambda是个需要特别关注的突变,但对全球疫情的影响还远不如4个VOC。
 
不同于VOC,VOI在大部分国家并非主流突变株,很难通过有限的病例数直接跟踪疫苗的有效性。但科学家仍然可以通过血清中和实验监测这些突变株是否存在免疫逃逸。
 
比如一项辉瑞疫苗的血清中和实验 [13] 显示,疫苗接种者血清中和Eta、Kappa的能力相较原始病毒株下降了2-3倍,但接种者血清的绝对中和能力仍在,下降幅度也不如同一实验中的Beta突变株,所以推测疫苗的有效性受Eta和Kappa突变的威胁不大。
 
智利的一项研究 [14] 发现,科兴疫苗接种者血清中和Lambda突变株的能力下降3.05倍,略高于Gamma株2.33倍。但考虑到该真实世界研究显示科兴疫苗对Gamma株有效性下降不多,所以推测Lambda存在免疫逃逸,但不算特别严重。
 


如何应对突变株?


面对形形色色的突变株,我们该如何应对呢?在这方面,世界卫生组织推荐了很多措施,值得参考。
 
从应对突变的措施来说,基本的原则是要减少病毒传播。新冠病毒传播越不受控制,出现突变的风险越大。所以通过各种措施减少病毒传播是降低突变风险的关键。
 
从研究突变的角度来说,关键在于提高对感染病例的基因组测序,加强对突变的监测,及时发现新的突变,并且追踪不同突变株的在感染病例中的比例变化。
 
对于VOC来说,世界卫生组织会做详细的突变株特征比较,评估具体突变株对公共卫生的威胁,如有必要,世界卫生组织也会帮助协调成员国做相关的实验检测研究。对于成员国,世界卫生组织也建议及时上传VOC序列到国际数据库、上报相关病例数、通过公卫调查与实验室研究等确认VOC的影响。
 
对于VOI来说,建议措施与VOC类似,世界卫生组织也会跟踪VOI病例的变化,监测其威胁程度是否有提高。
 
需要注意的是,VOC、VOI列表并非一成不变,当一个突变株对疫情的影响越来越大就有可能被 “升级”。反之,有的突变株也会因其威胁降低而被 “降级”。比如Epsilon(编号B.1.427/B.1.429,曾被称为加州突变株),Zeta(编号P.2),Theta(编号P.3)曾经是VOI,但后来因为这些突变株的病例数不断减少,对疫情影响越来越低,现在已被降级为 “需要进一步监控的突变株”(alerts for further monitoring)
 
最后,虽然多个VOC与VOI的出现确实对疫情产生了负面影响,但无论是VOC还是VOI,现存的疫苗仍然有效。按照WHO的规定,如果出现了完全免疫逃逸的突变,将被归类为 “导致严重后果的突变”(variant of high consequence)。幸运的是,至今尚没有任何一个新冠突变属于导致严重后果的突变。而通过疫苗接种或公卫措施减少突变的出现,是阻止导致严重后果的突变出现的关键。新冠大流行,除了Delta以外,还有哪些关键突变株值得关注?


 作者简介 

周叶斌博士,免疫学研究者,目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作,业余也写一些科普文章(微信公众号 “一个生物狗的科普小园”)。本文仅代表作者个人观点,不代表任何组织与单位。

新冠大流行,除了Delta以外,还有哪些关键突变株值得关注? 参考资料:(可上下滑动浏览)

[1] D614G突变可能增强传染性https://www.nature.com/articles/s41586-020-2895-3
[2] https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/
[3]WHO新冠流行病学报告https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports
[4]Novavax南非二期临床试验https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103055
[5]Moderna卡塔尔疫苗有效性https://www.nature.com/articles/s41591-021-01446-y
[6]辉瑞卡塔尔疫苗有效性https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2104974
[7]巴西Gamma株传播速度与免疫逃逸研究https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8139423/
[8]智利对Gamma株的疫苗有效性研究https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107715
[9]美国CDC突变株监测https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions
[10]英国Delta突变株疫苗有效性https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891?query=featured_home
[11]英国公卫部门新冠病毒跟踪报告https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-variants-genomically-confirmed-case-numbers
[12]以色列政府更新公布疫苗有效率https://www.cnbc.com/2021/07/23/delta-variant-pfizer-covid-vaccine-39percent-effective-in-israel-prevents-severe-illness.html
[13]辉瑞疫苗接种者血清中和VOIhttps://www.nature.com/articles/s41586-021-03693-y
[14]科兴疫苗Lambda突变株血清中和https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259673v1.full
[15]Alpha株的传播能力https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8128288/
[16]强生在南非的临床试验与beta株比例https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101544?query=featured_coronavirus
[17]Delta R0报道https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanres/PIIS2213-2600(21)00328-3.pdf



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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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