聚焦药靶:面对新冠病毒,mRNA疫苗会是未来的希望吗?

聚焦药靶:面对新冠病毒,mRNA疫苗会是未来的希望吗?聚焦药靶:面对新冠病毒,mRNA疫苗会是未来的希望吗?


聚焦药靶:面对新冠病毒,mRNA疫苗会是未来的希望吗?

2019年12月,一种新型冠状病毒(新冠病毒)引起的以呼吸道症状、肺炎为主要临床表现的疾病在中国湖北省武汉市首先被发现,并陆续在中国其他地区和全球其他国家发生广泛传播,国际病毒分类委员会将该病毒正式命名为SARS-CoV-2,世界卫生组织(WHO)将疾病命名为2019冠状病毒病(2019 coronavirus disease,COVID-19)。COVID-19传播速度快,发病率高,常规非药物干预措施控制疫情的效果不佳,全球大流行形势愈加严峻。国际社会普遍期待尽快研发出安全、有效的疫苗以控制此次疫情。目前全球正在积极进行新冠病毒疫苗的研发。

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mRNA疫苗的优势



疫苗可大致分为6大类, 包括灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗和病毒样颗粒。其中,信使核糖核酸(Message ribonucleic acid,mRNA)疫苗作为核酸疫苗的一种,是在第一代减毒活疫苗或灭活疫苗和第二代亚单位疫苗基础上发展起来的第三代疫苗。核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接导入到宿主细胞内,并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白,诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,以达到预防和治疗疾病的目的[1]。随着化学改造和药物传递技术的发展,RNA药物的稳定性和免疫原性逐渐被克服,mRNA作为药物特别是在疫苗上的应用潜力慢慢展现,具体体现在:第一,虽然mRNA是核酸分子,但与DNA不一样,它们的作用是暂时的,发挥功效后即被降解,造成基因突变的风险很小。第二,一旦靶点确定,mRNA药物的发现和设计几乎是程序化的,无须费时费力。第三,mRNA的合成简便,生产成本也大幅下降。据估计,在当前的技术水平下,mRNA药物的生产成本是单抗药物的1/10左右。第四,一个mRNA药物可以同时表达多种蛋白,这为多价疫苗以及多蛋白联合用药提供了独特的便利性。第五,ex-vivo细胞治疗的应用。电转等技术使得体外递送mRNA进入细胞变得十分便利。例如在体外将mRNA导入靶细胞,再将其回输至患者体内,可以避开直接给药的弊端。此外,还可以利用mRNA重编程技术,在体外产生用于治疗的多能诱导干细胞(iPSC)。最后,只要递送技术允许,mRNA几乎可以在任何组织或细胞表达成任何蛋白[2]。

不同类型疫苗的比较[3]

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mRNA疫苗的结构及作用机理



mRNA的组成含有几个必要的结构,包括帽子结构(Cap)、5’非翻译区(Untranslatedregion,UTR)、编码抗原蛋白的开放阅读框(Open reading frame,ORF)、3’UTR 和Poly(a)尾结构。目前已经开发出两种形式的mRNA疫苗:一种是传统的mRNA,由编码抗原和其两侧的5’UTR、3’UTR构成;另一种是正链RNA病毒基因组的自扩增mRNA。自扩增mRNA通过编码抗原和细胞内病毒RNA扩增所需的病毒非结构蛋白,从而诱导高水平抗原表达。传统的mRNA携带目的抗原的编码序列,其侧翼分别为5’UTR 和3’UTR,末端为5’cap 结构,尾部为3’poly(a)。一旦进入细胞并从核内体释放到细胞质中,mRNA立即被翻译。自扩增mRNA通常来源于正链RNA病毒的基因组,它既编码目的抗原,又编码细胞内RNA扩增和高水平抗原表达所需的病毒非结构蛋白。自扩增mRNA可直接自扩增产生RNA中间体和多个抗原编码亚基因组,产生高水平的编码抗原[4]。


mRNA疫苗抗原表达机制示意图

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mRNA疫苗的研发关键



mRNA疫苗的研发关键环节主要包括抗原的选择、序列的优化、修饰核苷酸的筛选、递送体系的优化、免疫效果评价、安全性评估等[5],具体内容如下:

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新冠病毒mRNA疫苗的研发进展



mRNA疫苗主要有两大应用方向,一是以新冠病毒mRNA疫苗为代表的预防性疫苗,国际上已有两款产品获批上市,另有多款mRNA疫苗处于不同临床阶段;除COVID-19相关产品外,流感、巨细胞病毒等疾病都有相应的mRNA疫苗在研。二是以肿瘤治疗为核心的治疗性疫苗,全球尚未有mRNA疫苗上市,不过有多款在研产品处于临床研发阶段,其适应症包括淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌等。现将新冠病毒mRNA疫苗的研究情况统计如下:
1、研发情况:据不完全统计,目前上市疫苗2个,预注册疫苗1个,III期疫苗2个,II期疫苗5个,I期疫苗6个,临床前15个。

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2、研发企业:其中ModeRNA参与研发4个,CureVac 参与研发3个,GlaxoSmithKline参与研发2个,Pfizer参与研发2个,Providence参与研发2个,Shanghai Fosun参与研发2个。

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3、将在研的新冠病毒mRNA疫苗的具体信息统计如下:

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重点药物介绍



1、mRNA-1273

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mRNA-1273疫苗是由Moderna公司与美国国立卫生研究院国家过敏与传染病研究所(NIAID)共同开发的。2020年12月18日,FDA紧急授权其用于美国成年人群COVID-19的预防。2021年初公布了III期临床结果,在全美99个中心进行的随机、安慰剂对照试验中,由SARS-CoV-2感染高危人群参与,随机接受两次肌肉mRNA-1273(100μg)注射或安慰剂,间隔28天,主要终点是COVID-19预防效果,结果显示:安慰剂组185名参与者(56.5/1000人-年)和mRNA-1273组11名参与者(3.3/1000人-年)确诊患有症状性COVID-19,疫苗有效性为94.1%;在mRNA-1273组中,接种后出现中等程度、短暂不良事件率高于安慰剂组,严重不良事件较为罕见,且组间发生率相似。

2、tozinameran

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2020年12月,英国药品和保健品管理局(MHRA)率先在全球授予BioNTech/辉瑞COVID-19mRNA疫苗tozinameran(原名BNT-162b2)紧急使用临时授权;此外,美国、加拿大、欧盟和许多其他国家授予了该项授权及后续的应急使用授权(EUA);同月月底,WHO将BNT-162b2列为紧急使用疫苗,使其成为疫情爆发以来首个获得WHO紧急使用的疫苗。上述授权是基于这两家公司在全球44,000多例受试者中进行的疫苗III期试验的结果,研究显示,在既往未发生SARS-CoV-2感染的受试者中,疫苗的有效率均为95%(p<0.0001)(第一主要终点)以及在既往发生或未发生过SARS-CoV-2感染的受试者中,疫苗的有效率均为95%(p<0.0001)(第二主要终点);在不同年龄、性别、人种和种族的受试者中,有效性一致,且在≥65岁的成人中观察到的有效率超过94%。BNT-162b2的总体耐受性良好,截至EUA批准日期时,数据监查委员会未报告严重的安全性问题。复星医药拥有该款疫苗在大中华地区的开发及商业化独家权益,目前已经在中国澳门和香港展开接种工作。

3、zorecimeran(CVnCoV)

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辉瑞和Moderna旗下两款mRNA疫苗展现超90%的有效率,将mRNA新冠疫苗研发推向高潮,然而在本月,Curevac公布了第一代新冠mRNA候选疫苗CVnCoV的国际关键2b/3期HERALD研究中的第二次中期分析结果,显示这款疫苗在预防症状性COVID-19的有效性只有47%,未能实现研制目标;这一中期试验数据公布后,Curevac的美股市场股价下跌50.6%。CVnCoV备受瞩目的原因,不仅是因为已有两款mRNA疫苗上市并展现出惊人的有效性,更因为与前两款疫苗储运温度分别为−20℃和−70℃相比,该疫苗可在5℃环境下稳定保存并保持活性长达3个月,在室温下保存24小时。然而,Curevac并不打算放弃mRNA疫苗,据了解,该公司将继续与葛兰素史克合作开发第二代 COVID-19候选疫苗;临床前数据显示,与第一代疫苗相比,第二代疫苗的免疫原性提高更快,最高可达10倍。预计新一代疫苗将在今年第三季度进入临床,在2022年推向市场。

4、ARCoV

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图片来源:文献[6]

ARCoV疫苗由云南沃森生物、苏州艾博生物,以及军事科学院军事医学研究院共同研制,目前II期临床试验已经完成,2021年5月底在墨西哥开始III期试验,预计有6000名志愿者参加,是中国首个原创进入III期临床试验的mRNA疫苗。艾博生物公开透露,ARCoV可以在2-8℃保存超过5个月,对运输和储藏的温度要求远远低于Moderna和BioNTech/辉瑞的产品。为了评估ARCoV的热稳定性,《Cell》上公布的动物试验[6]显示,将疫苗在常温中最长储存7天,转而注射到小鼠体内仍然有效。据消息,ARCoV工业化方面由沃森生物负责,其用于生产mRNA新冠疫苗的车间投资2.8亿元,预计产能每年1.2亿剂。


5、mRNA-1273.211和mRNA-1273.351

多项研究显示,在南非发现的B.1.351新冠突变病毒能够降低已有疫苗的保护能力,其中mRNA-1273疫苗激发的中和抗体滴度可能下降6倍。因此,Moderna将评估3种不同增强接种策略的效果,其中包括:(1)检验基于B.1.351设计的突变体特异性候选疫苗mRNA-1273.351(剂量为50 µg或更低)作为增强疫苗的防护效力。(2)检验一种由mRNA-1273和mRNA-1273.351构成的多价候选疫苗mRNA-1273.211作为增强疫苗的防护效力。(3)检验追加第3剂mRNA-1273作为增强疫苗的效力。2021年5月,Moderna公开部分增强疫苗的II期临床初步数据,显示相比于mRNA-1273,加强注射mRNA-1273.351可以诱导更高的中和抗体滴度,更多结果将在mRNA-1273.211数据成熟后,提交同行评议期刊发表。


展望

mRNA疫苗提供了一种创新的方法,通过传递编码抗原的核苷酸序列来诱导保护性免疫反应。相对于传统疫苗,mRNA疫苗的优势包括它们的高效性、启动蛋白质生产而不需要进入细胞核的能力、快速开发的能力、使用非病毒递送系统进行低成本制造和安全给药的潜力。目前除了辉瑞和BioNTech、Moderna、Curevac、复星、沃森和艾博生物以外,国内也有多家药企布局了新冠mRNA疫苗,包括斯微生物、珠海丽凡达、瑞吉生物、深信生物等。随着全球新冠疫情的扩散, 人们对疫苗的需求越来越迫切, 尽管如此, 疫苗的安全性还是要高度重视。2021年6月23日,美国疾控中心公布了新冠mRNA疫苗安全性的更新数据,着重讨论了其可能带来的心肌炎/心包炎副作用。当前所有正在研发的疫苗, 究竟哪种最为安全有效, 还需要一段时间来验证, 但相信在科学的指导下, 人类一定能开发出最佳的疫苗, 有效预防和遏制新冠病毒的感染。



参考文献

[1] 张琳, 李燕, 安志杰. 新型冠状病毒mRNA疫苗研发进展[J]. 中国疫苗和免疫, 2020年26卷3期, 349-356页, MEDLINE ISTICPKU, 2020:十三五国家科技重大专项.

[2] 谢雨礼. 信使核糖核酸药物的发展[J]. 张江科技评论, 2020, No.21(04):57-57.

[3] 胡瞬, 易有金, 胡涛,等. mRNA疫苗的开发及临床研究进展[J]. 中国生物工程杂志, 2019,v.39;No.332(11):111-118.

[4] Maruggi G , Zhang C , Li J , et al. mRNA asa Transformative Technology for Vaccine Development toControl Infectious Diseases[J]. Molecular Therapy, 2019.

[5] 杨静. 新冠病毒mRNA 疫苗研究获突破[J]. 上海科技报, 2020, 41(5):64-68.

[6] NN Zhang, Li X F , Deng Y Q , et al. AThermostable mRNA Vaccine against COVID-19[J]. Cell, 2020.


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