Tigit最后的冲刺:百济神州挤进前三,吉利德还在犹豫

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Tigit最后的冲刺:百济神州挤进前三,吉利德还在犹豫

自2020年初罗氏引发Tigit靶点热潮以来,多款阻断Tigit免疫靶点的抗体已进入临床试验阶段。

目前,两种抗Tigit单抗,罗氏的tiragolumab和默沙东的vibostolimab处于领先地位,且都是具有有效Fc域的常规单抗。两者现在都处于大型中晚期临床项目中,旨在招募数千名患者。

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百济神州挤进前三

尽管超越罗氏和默沙东的Tigit单抗难度不小,但竞争者并没有放弃追赶。

近日,百济神州宣布抗Tigit抗体Ociperlimab针对非小细胞肺癌的全球3期临床试验完成首例患者给药,成为全球第三款进入3期临床试验Tigit抗体

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OciperlimabBGB-A1217)是一款由百济神州自主研发并在全球范围内进行开发在研人源化IgG1单克隆抗体。作为一款免疫检查点候选药物,ociperlimab是当前开发进程中最先进的抗TIGIT抗体之一,具有完整的Fc功能。

ociperlimabBGB-A1217)联合抗PD-1抗体百泽安的AdvanTIG-302全球3期临床试验,旨在评估该用药组合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

目前,ociperlimab联合百泽安的多项临床试验正在开展,包括
AdvanTIG-302:用于治疗初治非小细胞肺癌患者的3期临床试验(NCT04746924
AdvanTIG-202:用于治疗转移性宫颈癌患者的2期临床试验(NCT04693234
AdvanTIG-203:用于治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的2期临床试验(NCT04732494
•用于治疗晚期实体瘤患者的1b期临床试验(NCT04047862

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TIGIT靶点
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抑制TIGIT靶点为从免疫抑制肿瘤微环境中拯救免疫细胞(例如T细胞、NK细胞和树突状细胞)提供了潜在的作用机制,以诱导有效的抗肿瘤免疫应答。TIGIT通路被认为可与PD-1协作,最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞,并增强对抗PD-1疗法的抵抗力。TIGIT是有望能够为更多患者带来提升抗PD-1疗法获益的一个靶点。


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吉利德为何犹豫?

623日,Arcus Bioscience公司宣布,在三臂随机2ARC-7研究中,当作为初始治疗(一线)用于转移性PD-患者时,抗Tigit抗体zimberelimab组合的两组对PD-L1≥50%非小细胞肺癌(NSCLC)均显示出令人鼓舞的临床活性(通过总体反应率评价;ORR)。zimberelimab单药治疗组的活性与其他已上市抗PD-1抗体的活性相似。

ARC-7和正在进行的3ARC-10注册研究将继续按计划进行招募,并且正在为基于domvanalimab的各种癌症类型的组合进行其他的3期研究的准备工作。

吉利德预计将在今年晚些时候做出关于选择加入ArcusTIGIT项目的决定。Arcus和吉利德将继续为基于domvanalimab的组合的其他3期研究做准备,并探索包括domvanalimabArcus另一款在研A2aR/A2bR拮抗小分子etrumadenant在内的组合的开发计划。

2020527日,吉利德科学与Acrus Biosciences共同宣布双方达成总额20亿美元的十年长期合作,以共同开发和商业化Arcus Biosciences研发管线中的候选药物。

根据协议,Acrus在协议签订后将从吉利德获得3.75亿美元,包括1.75亿美元首付款和2亿美元的股权投资。Acrus未来还有权凭借当前处于临床阶段的项目从吉利德获得总计12.25亿美元的期权费用和里程金。吉利德在合作期内未来还将提供4亿美元的研发资金支持。

来自domvanalimab肺癌2Arc-7研究的数据尤为重要,因为它们可以确定吉利德是否选择加入全面合作伙伴关系,为Arcus支付2亿美元-2.75亿美元以及高达5亿美元的监管里程碑。问题的核心在于domvanalimab的设计是一种Fc沉默的单抗——这种方法的益处尚无定论。

目前,大多数其他抗Tigit项目都具有功能性甚至增强的Fc区域。尽管Arcus公布了Fc沉默项目的预期结果,不过该公司称其“非常迅速”地推进了自己的Fc活性抗Tigit项目AB308

Arc-7可能会产生积极的数据,但吉利德可能仍处于观望状态。鉴于AB308现在已进入临床试验,而吉利德可以选择加入这种具有Fc能力的Tigit项目。

与此同时,5月的另一项合作加剧了人们的担忧:百时美施贵宝预先获得Agenus公司Fc增强型抗Tigit双特异性抗体AGEN1777授权,价值2亿美元。问题是:百时美施贵宝自己拥有1/2期阶段的Tigit单抗BMS-986207(与domvanalimab一样,是一款Fc沉默项目),但还是达成了这笔交易

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数据大比拼:组合用药成必然

罗氏和默沙东Tigit单抗迄今为止公布的一线NSCLC数据仍然是该领域一个很好的标杆。

Asco2020上,tiragolumabTecentriqPD-L1表达者中的ORR37%,而单独使用TecentriqORR21%,但在表达PD-L1≥50%NSCLC中的效果特别显着:66%24%

因此,tiragolumab似乎在PD-L1高的患者中增加了疗效,其中PD-(L)1阻断预计最有。

该研究结果得到默沙东Esmo会议上vibostolimab研究数据的支持,该数据集与Keytruda组合用于检查点初始、表达PD-L1NSCLC产生46%ORR。但是,vibostolimab单一疗法或检查点难治性患者的组合几乎没有活性。

Arc-7研究中,有人建议吉利德希望看到该组合的ORR至少为50%,并且与zimberelimab单药治疗明确分离。zimberelimab没有基线,目前还没有一线NSCLC的单药治疗数据;相比之下,Keytruda单药疗法在Keynote-042试验中对一线PD-L1表达者产生了27%ORR

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