长效生长激素TransCon hGH审查期延长，百亿市场竞争激烈

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关键词：生长激素缺乏症；TransCon hGH；TransCon hGH

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6月11日，Ascendis Pharma A/S 宣布FDA已通知公司将TransCon hGH（Lonapegsomatropin）治疗儿童生长激素缺乏症药物(GHD)的生物制品许可申请（BLA）的PDUFA日期延长至2021 年 9 月 25 日，FDA这一决定是因为公司提交的信息被认为是对BLA的重大修改。

TransCon hGH是全球唯一采用“瞬时连接（Transient Conjugation）”专利技术设计的人生长激素前药，其作用机制有别于其它技术的长效生长激素类似物，可以保证在人体内持续7天释放未经修饰的、具有活性的人生长激素，确保具有活性的人生长激素在体内的组织分布和每日一次的重组生长激素（rhGH）保持一致。此前，该药曾在美国和欧洲被授予治疗GHD的孤儿药资格。

“瞬时连接”技术，即TransCon技术，是Ascendis公司专有的一项创新技术，旨在创造优化治疗效果的新疗法，包括疗效、安全性和给药频率。TransCon分子包括一种未经修饰的母体药物、一种保护它的惰性载体和一种暂时连接2者的链接子3种成分。当连接时，载体失活，保护母体药物不被清除，但当注射到体内时，生理酸碱度和温度条件会以可预测的释放方式开始释放未经修饰的活性母体药物。TransCon技术可广泛应用于蛋白质、肽或小分子的多个治疗领域，并可系统性或局部使用。

2020年6月，TransCon hGH治疗儿童GHD的BLA被FDA受理。这一BLA基于一项临床开发项目，该项目包括8项临床试验，在400多例GHD患者中评价TransCon hGH疗效和安全性。2019年3月，Ascendis宣布TransCon hGH治疗GHD儿童的III期试验heiGHt取得顶线数据。heiGHt是一项随机、开放标签、阳性药物对照研究，将每周一次TransCon hGH与每日一次hGH（Genotropin）进行对比。

结果显示：在第52周，TransCon hGH在年化身高速率（AHV，单位:厘米/年）方面并不劣于每日hGH，且还优于每日hGH。具体数据为，采用协方差分析（ANCOVA）意向性治疗群体，TransCon hGH治疗组AHV为11.2厘米/年，每日hGH组的AHV为10.3厘米/年。

值得一提的是，在每次随访时，TransCon hGH治疗组AHV均高于每日hGH治疗组，治疗差异从第26周（包括第26周）开始得到统计学意义。TransCon hGH治疗组和每日hGH治疗组应答不佳的患者比例（AHV＜8.0厘米/年）分别为4%和11%。

在国内，TransCon hGH由Ascendis与维梧资本合资建立的维昇药业负责，2019年19月该药在国内的三期临床试验申请获批，治疗儿童GHD。

儿童生长激素缺乏症（GHD）是一种腺垂体无法产生足够生长激素而引发的疾患，通常表现为比例正常的身材矮小、无法达成理想终身高，代谢异常甚至引起社会心理障碍、认知缺陷和生活质量下降。每日皮下注射一次生长激素是儿童GHD的常规治疗方法，但对于护理者和患者来说，每天注射的治疗负担很高。目前，还没有每周一次治疗儿童GHD的长效生长激素获批。

除了TransCon hGH，辉瑞与OPKO Health合作开发的每周一次长效人生长激素Somatrogon治疗儿童GHD的BLA于2021年1月被FDA受理，PDUFA日期为2021年10月。Somatrogon是基于OPKO专有的C末端肽段（CTP）长效技术构成的新分子实体，是在天然生长激素的N末端添加了1个来自人类绒毛膜促性腺激素（HCG）β亚基的CTP拷贝，在C末端添加了2个上述CTP拷贝，达到延长生长激素半衰期的结果。此前，该药在美国和欧洲均被授予于治疗儿童和成人GHD的“孤儿药”资格。

从TransCon hGH和Somatrogon的PDUFA日期来看，TransCon hGH的审查决定虽被延后，但有望成为FDA批准的治疗儿童GHD的长效生长激素药物。

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FDA批准首款治疗成人GHD的长效生长激素药物

生长激素缺乏症（GHD）是一种罕见病，除了发生于儿童，还可以发生于成人，不过成人GHD和儿童GHD的临床表现不同。成人GHD是指成年人垂体前叶GH合成与分泌功能受到损害，GH完全或部分缺乏，导致代谢异常，表现为瘦体重减少、血脂异常、心脏功能障碍、骨密度降低等，而且患者往往会出现多种合并症，如脂代谢紊乱、心脑血管疾病风险增加、骨量减少或骨质疏松。

成人GHD可在儿童期发病和成人期发病，15～18岁发病的GHD称为过渡期GHD。成人GHD的病因因起病年龄不同而有所差别，其中儿童期发病的GHD主要为特发的孤立性GHD，可由下丘脑-垂体轴遗传缺陷和下丘脑-垂体结构性脑缺陷等先天因素及围产期损伤、脑肿瘤等后天因素导致。而成人期发病的GHD多为下丘脑/垂体肿瘤和/或相关治疗的后遗症，常见病因为创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血和缺血性脑卒中等。

成人GHD的治疗采用重组人生长激素（rhGH）替代疗法，治疗应尽可能使患者的脂代谢、骨密度、运动能力等恢复正常，使其目标血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平达到正常人群的性别年龄匹配的参考范围，以改善成人GHD患者临床症状。

近年来，全球已批准了首款每周皮下注射一次的人生长激素（hGH）疗法，即诺和诺德的Sogroya。Sogroya的活性药物成分为somapacitan是一种人生长激素（hGH）的长效类似物，由天然的hGH经过修饰以增强其与血浆蛋白白蛋白（albumin）的结合，使其适合每周一次给药。2020年8月，Sogroya被FDA批准用于治疗成人GHD，2021年1月在日本获批，2021年4月在欧洲获批。

历经五代，长效是研发趋势，未来是否会纳入集采？

生长激素（HGH）是由垂体中的生长激素细胞合成、存储和分泌的一种肽类激素，含有191个氨基酸分子，能促进骨骼、内脏和全身生长，促进蛋白质合成，影响脂肪和矿物质代谢，在人体生长发育中起着关键性作用。

自1958年人垂体生长激素开始应用，到今天利用基因工程技术合成，生长激素经历了五代发展。

第一代生长激素是指人垂体源性生长激素，是临床上早应用的生长激素，临床上用于治疗儿童侏儒症。不过第一代生产激素存在来源受限、产量稀少、相对纯度较低、易受供体病毒污染等缺点，1985年被美国FDA禁止使用而退市。

第二代生产激素是基因泰克利用大肠杆菌（E. Coli）包涵体技术研制出含192氨基酸的基因重组人生长激素——Met-rhGH。与天然HGH相比，第二代生长激素在N-末端多了一个蛋氨酸残基，又称为somatrem，临床试验被其与提取的人生长激素生理活性完全相同。不过第二代生长激素存在提取和复性工艺复杂、易污染、抗体产生率高、纯度低、等缺点，这也导致其被淘汰。

第三代生长激素是用普通大肠杆菌基因表达技术合成的生长激素，含有191个氨基酸，其蛋白质结构与人垂体生长激素不同，抗体产生率仍较高，分泌和提取过程复杂，易污染，容易带入杂质而导致过敏反应发生。

第四代生长激素是利用哺乳动物细胞重组DNA技术合成的含有191个氨基酸的生长激素，其结构和天然的生长激素结构更为接近。不过由于细胞培养要求高、繁殖速度慢，第四代生长激素收率低，而且还存在腺病毒污染、促增殖药物污染等危险，目前仅被极少数生产厂家沿用。

第五代生长激素是利用大肠杆菌分泌型基因表达技术合成的生长激素，产物直接分泌于菌体之外。其氨基酸含量、序列和蛋白质结构与人垂体生长激素完全一致，生物活性、效价、纯度和吸收率极高，在最大限度降低治疗成本的同时确保了产品的安全性、有效性和稳定性。国际上大多数领先生产厂家已采用，产品已占据全球95%以上的市场份额。

除了生产制备方法不同，生长激素的适应症从儿童GHD扩大到慢性肾功能不全肾移植前、Turner综合征身材矮小、成人GHD、Prader-Willi综合症等，剂型也从粉针、水针发展到长效水针。

长效剂型生长激素是目前全球生长激素的主要研发趋势。常见长效HGH包括五大类：贮库制剂、聚乙二醇化分子、前体药化合物、与白蛋白非共价结合的GH分子及GH融合蛋白。目前获批上市在售的长效剂型生长激素包括金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素和诺和诺德的Sogroya。金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素是由重组人生长激素与分支型PEG组成的共价偶联物，而所使用的重组人生长激素是通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产，2014年在国内获批。

目前，国内外还有多款在研长效生长激素，如Versartis公司的Somavaratan（VRS-317）（III期）、Genexine公司/天境生物的伊坦生长激素（eftansomatropin，TJ101）（III期）、亿帆医药的F-899（I期）、特宝生物的Y型聚乙二醇重组人生长激素（YPEG-GH）（II/III期）、安科生物的PEG化重组人生长激素等。

VRS-317是Versartis公司研发的一种重组人生长激素的融合蛋白，利用一种称为XTEN的专有半衰期延长技术在重组人生长激素分子的C末端和N末端分别融合了一段亲水氨基酸序列，该技术由Amunix Operating, Inc授权使用。

伊坦生长激素是利用韩国Genexine公司的创新杂合Fc融合蛋白技术平台（hyFc），设计开发的一种长效重组人源生长激素(rhGH)，具有新颖的分子形式和更长的半衰期，给药频率仅为一周一次，后来天境生物从Genexine 公司获得伊坦生长激素在中国地区开发、生产和商业化授权。

F-899是一个创新型的重组人生长激素二聚体，是基于亿帆医药控股子公司Evive Biotech具有全球自主知识产权的Di-KineTM双分子结构平台为基础进行设计、克隆和表达的重组人生长激素和抗体Fc片段的融合蛋白。研究结果表明，F-899具有体内促进机体生长的长效作用，且在测试剂量范围内促生长作用具有明确的量效关系。同时，与短效重组人生长激素药物相比，F-899分子量增大，体内半衰期明显延长，在临床上可探索两周给药一次，可有效改善病患的依从性。2021年3月，该药在国内获批临床，适应症为儿童生长激素缺乏症和成人生长激素缺乏相关疾病。

目前，全球生长激素市场发展相对成熟，销售峰值曾稳定在30亿美元左右，近几年略有下滑，形成了诺和诺德、辉瑞、礼来、默克和罗氏等五家企业的寡头竞争格局。而我国生长激素市场起步较晚，根据中国知网，2019年国内生长激素市场规模为59.03亿元，预计2029年将增长至256.37亿元，其中粉针占比将从2019年的38%下降至2029年的23%，水针占比将从61%增长至71%，长效占比将从0.5%增长至6%。目前我国生长激素市场的主要竞争者包括金赛药业，联合赛尔、安科生物等，其中金赛药业市场占比为79%，安科生物市场占比为12%，联合赛尔市场占比为7%，三家公司市场占比总和高达98%。

值得一提的是，生长激素被列入今年5月广东省医疗保障局发布的《广东省医疗保障局关于共同开展省级药品和耗材超声刀头联盟采购工作的函》。这文件一流出就引起业界一片讨论，而长春高新和安科生物作为国内生长激素龙头企业更是深受影响，股价就持续走低，长春高新更是一度“闪崩”。不过随后长春高新生物表示未收到关于生长激素集采的正式文件和通知。

未来生长激素是否会进入集采？业界对此众说纷纭。鉴于生长激素有一个适应症被纳入国家医保目录，而纳入医保目录内的药品，尤其是销量大、临床价值大的药品一定会被纳入集采，北京鼎臣管理咨询有限责任公司创始人、知名战略营销专家史立臣表示，生长激素纳入集采只是时间的问题。