FGFRs,下一个不限癌种的新靶标?

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成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员,RTKs是一大类酶联受体,参与胚胎及成年组织中各种生理反应的动态平衡。在癌变过程中,由于RTKs异常或致癌基因激活而导致肿瘤细胞增生和抗凋亡,因此具有致癌成瘾的癌细胞对相应的RTKs抑制剂非常敏感。FGFRs作为RTKs超家族的一员,几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFRs畸变,发生率较高的癌症有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮癌等;同时,在肺癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFRs的异常激活[1]。因此,FGFRs成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一。

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图片来源:Nature

成纤维细胞生长因子及其受体



成纤维细胞生长因子(FGFs)家族包括23种配体,其中分泌型配体18种,分别为FGF 1(a FGF)、FGFS 2(b FGF)、FGF 3(INT 2)、FGF 4、FGF 5、FGF 6、FGF 7(KGF)、FGF 8、FGF 9、FGF 10、FGF 16、FGF 17、FGF 18、FGF 19、FGF 20、FGF 21、FGF 22 和FGF 23[2]。下表为部分配体的表型分布情况。

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FGFRs家族包括以下类型:FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构(D1-D3),D1区具有自抑制功能,D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合。FGFR1、FGFR2和FGFR3的D3可发生选择性剪接,产生FGFRb或FGFRc两种亚型,D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性。FGFs在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(HSGAG)的协助下结合FGFRs,引起了FGFRs二聚化,导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化;活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2,其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路[3]。

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图片来源:文献[3]

FGFRs抑制剂的研究情况



截止2021年6月初,将FGFRs抑制剂的研究情况统计如下:


1、研究状态

其中上市药物3个,3期药物2个,2期药物5个,1期药物3个,临床前药物6个。

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2、受体亚型

研究药物可能存在抑制多种亚型的情况,其中抑制FGFR1的药物15个,抑制FGFR2的药物14个,抑制FGFR3的药物13个,抑制FGFR4的药物7个。
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3、适应症

研究数量最多的适应症依次为晚期实体瘤10个,胆管癌7个,肝细胞癌5个,转移性乳腺癌5个,胆道癌3个,膀胱癌3个,转移性食管癌3个,转移性非小细胞肺癌3个,转移性胃癌2个,转移性膀胱癌2个,非小细胞肺癌2个,胃癌2个。
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4、研究药物

将目前上市和在研药物情况统计如下

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重点药物介绍



2019年4月,FDA加速批准erdafitinib (Balversa,厄达替尼) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者,包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤,是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,其中膀胱尿路上皮癌占比90%以上,膀胱鳞状细胞癌占比约3%~7%,膀胱腺癌占比小于2%。Balversa是首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物,它的获批是基于一项2期临床试验 BLC2001 的结果:其中87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后客观缓解率(ORR)为32.2%,完全缓解(CR)为 2.3%,部分缓解(PR)为 29.9%。2020年3月,杨森公司发起了“一项在患有晚期实体瘤且具有FGFR基因变异的受试者中进行的Erdafitinib II期研究”临床试验,为复发低级别胶质瘤患者带来了新的曙光。

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索凡替尼(苏泰达/Sulanda,surufatinib)是和记黄埔研发,用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好(G1、G2)的非胰腺来源的神经内分泌瘤(NET)。NET在与神经系统相互作用的细胞或产生激素的腺体中形成,它可以起源于身体的各个部位,最常见于肠道或肺部,可以是良性或恶性的。索凡替尼是第一个在中国完成试验后,扩展到美国进行临床研究的肿瘤候选药物,具有抗血管生成和免疫调节双重活性,可选择性地抑制与血管内皮生长因子受体(VEGFR)和FGFR相关的酪氨酸激酶活性,调节肿瘤相关的巨噬细胞,促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。在中国开展的3期SANET-p临床试验中,低中级别的晚期非胰腺NET患者接受了索凡替尼或安慰剂的治疗,主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括ORR、疾病控制率(DCR)、到达疾病缓解的时间(TTR)、缓解持续时间(DoR)、总生存期(OS)、安全性及耐受性;中期分析表明,索凡替尼已经成功达到PFS的预设主要疗效终点,提前终止研究。

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近期,QED Therapeutics和Helsinn Group共同研发的FGFR抑制剂infigratinib(Truseltiq)在FDA获批上市,用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌(CCA)患者。CCA是一种起源于肝内和肝外(包括肝门周围和胆道远端)不均匀的胆道上皮恶性肿瘤,罕见(约占所有癌症的2%,大多数国家发病率低于6/10万)且致死率高。此次加速批准是基于一项多中心开放标签单臂II期试验,该试验招募了108名既往接受过治疗的(至少接受过1次治疗)、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者(99%的患者入组时为转移性IV期),这些患者通过当地或中心实验室检测确定具有FGFR2融合或重排;试验结果显示,ORR达到23%,DOR为5.0个月,32%患者的DOR超过6个月。这也是继pemigatinib获批后,第二款针对胆管癌FGFR2基因融合或重排的靶向药物。

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展望

FGFRs是目前研究较多的受体酪氨酸激酶家族之一。FGFRs的家族成员众多,虽然它们与疾病的相关性还有很多未知,但目前的研究已经证明,FGFRs的过度表达或过度激活与多种肿瘤、骨骼系统疾病、关节炎等疾病都相关。FGFR抑制剂药物作为治疗这些疾病的有效策略,近年来其相关研究也飞速发展,但与表皮生长因子受体(EGFR)、VEGFR家族、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族等其它RTKs相比,药物研发相对滞后。因此,亟待加强靶向选择性强的FGFRs抑制剂的研究,尤其小分子抑制剂的研发将是FGFRs抑制剂药物研发的重要方向[4]

参考文献
[1] Goetz R, Mohammadi M. Exploring mechanisms ofFGF signalling through the lens of structural biology[J]. Nature reviewsMolecular cell biology, 2013, 14(3): 166-180.
[2] Eswarakumar V P, Lax I, Schlessinger J.Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors[J]. Cytokine &growth factor reviews, 2005, 16(2): 139-149.
[3]Beenken A, Mohammadi M. The FGF family: biology,pathophysiology and therapy[J]. Nature reviews Drug discovery, 2009, 8(3):235-253.
[4]谢静文,刘群鹏,郑智伟,陈潜,李物兰,吴建章,仇佩虹.FGFR抑制剂的研究进展[J].生物产业技术,2018,(5):52-68.


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