靶向蛋白复合体的药物研发机遇与挑战

靶向蛋白复合体的药物研发机遇与挑战

靶向蛋白复合体的药物研发机遇与挑战

靶向蛋白复合体的药物研发机遇与挑战

受体复合物(Receptor complex)由核心受体蛋白和相关蛋白组成,它们对受体的整体结构、功能和定位有着重要的影响。传统上,药物发现的重点是通过直接靶向受体蛋白来促进或阻止受体激活。在受体家族中,G蛋白偶联受体(G protein- coupled receptors, GPCRs)和配体门控离子通道(Ligand- gated ion channels, LGICs)受体是重要的药物靶点,几乎包含了超过40%的获批药物。对于GPCRs和LGICs,受体蛋白与受体相关蛋白(辅助蛋白)通过蛋白间相互作用(Protein–protein interactions, PPIs)形成复合物。这种受体复合物的功能特征、信号途径和定位往往不同于单个的受体蛋白,其形成往往由几个细胞外、细胞内和细胞膜内的PPIs介导的,因此受体复合物的药理调节为靶向和调控特定的信号通路提供了机会,可通过靶向受体复合物来更精确地调节疾病机制,发现更有效和副作用更少的药物。


靶向蛋白复合体的药物研发机遇与挑战

受体复合物由PPIs形成,但靶向PPIs的药物发现当前还面临许多挑战。首先,PPIs通常是由大的相互作用表面形成的,没有定义可以容纳小分子的结合袋。第二,与酶和受体相比,给定的PPI缺乏内源性配体,这使得合理设计调节剂更加困难。第三,受体复合物的PPI通常位于细胞膜内或膜下,需要发展细胞透性、有时是血脑屏障透性PPI调节剂。

靶向受体复合物的策略
靶向蛋白复合体的药物研发机遇与挑战

1. 抗体:抗体和相关的生物制剂非常适合于结合大的表面,并且具有高强度和特异性,可以用于靶向一些相关受体复合物。最近批准的单克隆抗体Erenumab(单抗)和Erenumab均靶向降钙素受体样受体(Calcitonin receptor- like receptor, CALCRL)-受体活性修饰蛋白1(Receptor activity- modifying protein 1, RAMP1)复合物,用于预防偏头痛的治疗。抗体还能靶向受体复合物的特定构象,稳定受体复合物的活性或非活性状态。得益于杂交瘤展示,噬菌体展示等该领域的技术进步,近年来临床试验中的单克隆抗体数量显著增加。然而,由于抗体不容易穿过细胞膜或血脑屏障,限制了它们在外周组织的细胞外PPIs中的使用。

2. 小分子调节剂:通过表型筛选可以发现靶向受体复合物的活性分子,特别是高通量筛选(High- throughput screening, HTS)被广泛用于识别靶向复合物的小分子调节剂。通过HTS识别活性小分子需要依赖于高质量,结构多样的化合物库,且受文库容量,筛选分析方法等限制。同时,HTS还面临着低频率,低质量命中率,误报等缺陷。当前,通过HTS结合药化优化发现复合体小分子正成为普遍方式,如正在开发的针对AMPAR-TARPγ8复合物的化合物。HTS也衍生出一些变体技术,如基于片段的药物发现,其中筛选小分子的“片段”,而后可以作为发展小分子调节剂的起点。源于DNA编码化学文库(DNA- encoded chemical libraries, DELs)也是一种HTS变体,其优势是生成的小分子比HTS多。DELs在制药行业的广泛应用为识别受体复合物调节剂带来了希望。此外,由于DELs能够识别蛋白质粘合剂,DELs也可助力构建诱导受体复合物组分蛋白质靶向降解的配体发现设计。

3. 基于肽的PPI调节剂:在受体复杂物调节涉及到相互作用蛋白的情况下,小分子可能不合适,相反肽可以作为很好的起点。然而,肽的药代动力学特性差这一问题导致其后期需要更多的性质优化。肽类抑制剂往往需要我们了解关键的PPI特征,如基于结构信息(从X-射线晶体结构、核磁共振结构等),来指导设计。这种抑制剂往往通过模仿来自于其中一个蛋白的二级结构(如α-螺旋,β- sheet或β- turn,其中模拟α-螺旋是最为广泛的肽类抑制剂来源),而后利用化学大环化来稳定其二级结构,以提高结合亲和性,代谢稳定性和细胞渗透性。在没有复合物结构信息的情况下,利用肽芯片技术(如SPOT)通过丙氨酸扫描和深层突变扫描可以系统地探索结构-活性关系,识别肽结合序列,从而形成抑制剂开发的起点。另外,一些肽显示技术(如噬菌体显示,核糖体显示或mRNA显示),可用于识别和优化肽抑制剂。起点肽通过多轮优化,发现高亲和力的肽类,并进一步可以开发为肽衍生物。当肽类调节剂缺乏细胞渗透性时,使用大环化或者将其耦合细胞透性肽的方法(如Tat等细胞穿透肽)可以改善其进入细胞能力。但值得注意的是,临床试验发现细胞穿透肽与不良反应有关,因此,在未来开发性能优良的细胞穿透肽将是一个很有潜力的研究领域。

靶向蛋白复合体的药物研发机遇与挑战
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在靶向受体复合物的活性分子方面,如何能合理设计更有效、更有选择性和更安全的药物仍处于起步阶段。在受体复合物药物领域,药物的靶点要么是受体的胞外结构域,要么是离子通道结构域。在GPCR药物领域,偏置信号的发现为开发药物调节GPCRs的特定信号通路提供了一条途径。针对偏置信号体调节,除了通过调节GPCRs异构体和直接干扰G蛋白等药理学方法,还可以靶向G蛋白和β-Arrestin蛋白外的受体相关蛋白来实现。

当前,大多数针对受体复合物的研究都是通过阻止或改变蛋白相互作用来调节受体复合物的PPI。可以预期的是,用小分子增加PPIs从而稳定受体复合物将会是一个很有趣且非常有意义的探索方向。另外,靶向蛋白降解配体的发展也是一个很有前景的受体复合物调节途径。受体相关蛋白的降解可以提供一种替代和微妙的方式来干扰受体复合物。总之,通过调节PPIs靶向受体复合物有许多未开发的机会。

参考文献
1. Santos, R. et al. A comprehensive map of molecular drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2017, 16: 19–34.
2. Ottl J, Leder L, Schaefer JV, Dumelin CE. Encoded Library Technologies as Integrated Lead Finding Platforms for Drug Discovery. Molecules. 2019, 24(8):1629.
3. Rosenbaum MI, Clemmensen LS, Bredt DS, Bettler B, Strømgaard K. Targeting receptor complexes: a new dimension in drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2020,19(12): 884-901.

靶向蛋白复合体的药物研发机遇与挑战
END

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本文为授权转载作品,仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。
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受体复合物(Receptor complex)由核心受体蛋白和相关蛋白组成,它们对受体的整体结构、功能和定位有着重要的影响。传统上,药物发现的重点是通过直接靶向受体蛋白来促进或阻止受体激活。在受体家族中,G蛋白偶联受体(G protein- coupled receptors, GPCRs)和配体门控离子通道(Ligand- gated ion channels, LGICs)受体是重要的药物靶点,几乎包含了超过40%的获批药物。对于GPCRs和LGICs,受体蛋白与受体相关蛋白(辅助蛋白)通过蛋白间相互作用(Protein–protein interactions, PPIs)形成复合物。这种受体复合物的功能特征、信号途径和定位往往不同于单个的受体蛋白,其形成往往由几个细胞外、细胞内和细胞膜内的PPIs介导的,因此受体复合物的药理调节为靶向和调控特定的信号通路提供了机会,可通过靶向受体复合物来更精确地调节疾病机制,发现更有效和副作用更少的药物。


靶向蛋白复合体的药物研发机遇与挑战

受体复合物由PPIs形成,但靶向PPIs的药物发现当前还面临许多挑战。首先,PPIs通常是由大的相互作用表面形成的,没有定义可以容纳小分子的结合袋。第二,与酶和受体相比,给定的PPI缺乏内源性配体,这使得合理设计调节剂更加困难。第三,受体复合物的PPI通常位于细胞膜内或膜下,需要发展细胞透性、有时是血脑屏障透性PPI调节剂。

靶向受体复合物的策略
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1. 抗体:抗体和相关的生物制剂非常适合于结合大的表面,并且具有高强度和特异性,可以用于靶向一些相关受体复合物。最近批准的单克隆抗体Erenumab(单抗)和Erenumab均靶向降钙素受体样受体(Calcitonin receptor- like receptor, CALCRL)-受体活性修饰蛋白1(Receptor activity- modifying protein 1, RAMP1)复合物,用于预防偏头痛的治疗。抗体还能靶向受体复合物的特定构象,稳定受体复合物的活性或非活性状态。得益于杂交瘤展示,噬菌体展示等该领域的技术进步,近年来临床试验中的单克隆抗体数量显著增加。然而,由于抗体不容易穿过细胞膜或血脑屏障,限制了它们在外周组织的细胞外PPIs中的使用。

2. 小分子调节剂:通过表型筛选可以发现靶向受体复合物的活性分子,特别是高通量筛选(High- throughput screening, HTS)被广泛用于识别靶向复合物的小分子调节剂。通过HTS识别活性小分子需要依赖于高质量,结构多样的化合物库,且受文库容量,筛选分析方法等限制。同时,HTS还面临着低频率,低质量命中率,误报等缺陷。当前,通过HTS结合药化优化发现复合体小分子正成为普遍方式,如正在开发的针对AMPAR-TARPγ8复合物的化合物。HTS也衍生出一些变体技术,如基于片段的药物发现,其中筛选小分子的“片段”,而后可以作为发展小分子调节剂的起点。源于DNA编码化学文库(DNA- encoded chemical libraries, DELs)也是一种HTS变体,其优势是生成的小分子比HTS多。DELs在制药行业的广泛应用为识别受体复合物调节剂带来了希望。此外,由于DELs能够识别蛋白质粘合剂,DELs也可助力构建诱导受体复合物组分蛋白质靶向降解的配体发现设计。

3. 基于肽的PPI调节剂:在受体复杂物调节涉及到相互作用蛋白的情况下,小分子可能不合适,相反肽可以作为很好的起点。然而,肽的药代动力学特性差这一问题导致其后期需要更多的性质优化。肽类抑制剂往往需要我们了解关键的PPI特征,如基于结构信息(从X-射线晶体结构、核磁共振结构等),来指导设计。这种抑制剂往往通过模仿来自于其中一个蛋白的二级结构(如α-螺旋,β- sheet或β- turn,其中模拟α-螺旋是最为广泛的肽类抑制剂来源),而后利用化学大环化来稳定其二级结构,以提高结合亲和性,代谢稳定性和细胞渗透性。在没有复合物结构信息的情况下,利用肽芯片技术(如SPOT)通过丙氨酸扫描和深层突变扫描可以系统地探索结构-活性关系,识别肽结合序列,从而形成抑制剂开发的起点。另外,一些肽显示技术(如噬菌体显示,核糖体显示或mRNA显示),可用于识别和优化肽抑制剂。起点肽通过多轮优化,发现高亲和力的肽类,并进一步可以开发为肽衍生物。当肽类调节剂缺乏细胞渗透性时,使用大环化或者将其耦合细胞透性肽的方法(如Tat等细胞穿透肽)可以改善其进入细胞能力。但值得注意的是,临床试验发现细胞穿透肽与不良反应有关,因此,在未来开发性能优良的细胞穿透肽将是一个很有潜力的研究领域。

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在靶向受体复合物的活性分子方面,如何能合理设计更有效、更有选择性和更安全的药物仍处于起步阶段。在受体复合物药物领域,药物的靶点要么是受体的胞外结构域,要么是离子通道结构域。在GPCR药物领域,偏置信号的发现为开发药物调节GPCRs的特定信号通路提供了一条途径。针对偏置信号体调节,除了通过调节GPCRs异构体和直接干扰G蛋白等药理学方法,还可以靶向G蛋白和β-Arrestin蛋白外的受体相关蛋白来实现。

当前,大多数针对受体复合物的研究都是通过阻止或改变蛋白相互作用来调节受体复合物的PPI。可以预期的是,用小分子增加PPIs从而稳定受体复合物将会是一个很有趣且非常有意义的探索方向。另外,靶向蛋白降解配体的发展也是一个很有前景的受体复合物调节途径。受体相关蛋白的降解可以提供一种替代和微妙的方式来干扰受体复合物。总之,通过调节PPIs靶向受体复合物有许多未开发的机会。

参考文献
1. Santos, R. et al. A comprehensive map of molecular drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2017, 16: 19–34.
2. Ottl J, Leder L, Schaefer JV, Dumelin CE. Encoded Library Technologies as Integrated Lead Finding Platforms for Drug Discovery. Molecules. 2019, 24(8):1629.
3. Rosenbaum MI, Clemmensen LS, Bredt DS, Bettler B, Strømgaard K. Targeting receptor complexes: a new dimension in drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2020,19(12): 884-901.

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