本文有较多术语及专业词汇,非医药学专业或相关从业人士直接可直接跳转至第二章节:NASH简述。
上周的消息,在大范围的医药圈里并没有引起太大的反响,但是 在NASH这个细分领域里 ,可以算是爆炸性新闻: NGM的Alafermin 倒下了 。继诺华、勃林格殷格翰、Genfit、吉利德、 Albireo 之后, NASH药物又又又又折了一个!
5月24日, NGM Biopharmaceutical 公布了 ALPINE 2/3的结果,他们的的NASH药物 Alafermin 在此次2b期 临床试验中未达到主要终点。鉴于Alafermin 试验中期已经失败,NGM取消了进入临床3期的计划。受此消息影响,NGM的股价大幅下跌47%,几近腰斩!
(来源:同花顺)
NGM是一家美国的生物制药公司,沉浸NASH领域多年,2007年成立以来,NASH一直是其重点布局的方向,有两款研发产品,分别为Alafermi(NGM-282)和NGM313。2015年默沙东和他们签订了一个长期合作的“5年计划”,并在2019年续签,合作时间延长到2022年3月,同时引进了他们家代号为NGM313的NASH治疗药物,并将其更名为 MK-3655 。相信也是看好他们在NASH领域有着破局的机会。
Alafermin是NGM的另一款NASH治疗药物,与MK-3655不同,它是 FGF19类似物 , 可以激活FGFR4/KLB和FGFR1c/KLB通路 。去年NGM发布了Alafermin的试验中期数据。结果显示:与安慰剂相比,Alafermin可以显著降低肝脏脂肪含量,具有统计学意义。同时还可以 抑制胆汁酸合成 , 减轻肝纤维化、炎症和脂肪变性程度 ,且耐受性良好。
这让NASH从业人员心情大振,也使得Alafermin备受瞩目,大家都很期待这次的2b期数据,如果降纤维化很显著的话,它将有机会成为首个获FDA批准的NASH治疗药物。
5月24日,NGM公布了 2b期临床试验 ALPINE 2/3 的试验结果。相信前一天开会的时候他们已经挠头挠了一宿了,因为他们发现,尽管之前已经有了阳性的生物标志物,但是这并不能改善组织学结果。
ALPINE 2/3 研究随机纳入了 171 位伴有 F2 或 F3 期肝纤维化的 NASH 患者,分别接受安慰剂或 0.3mg、1mg 或 3mg 的 A ldafermin和安慰剂 每日注射,试验周期为24周。
结果简单来说,一些次要终点达到了统计学意义,与安慰剂相比,高剂量组能改善NASH分辨率、低剂量组能减轻脂肪含量。但是!
主要终点没达到!
主要终点试验数据(来源:NGM官网)
Alafermin :0.3mg组31%、1mg组15%、3mg组30%
安慰剂组 :19%
Alafermin :0.3mg组11%、1mg组18%、3mg组22%
安慰剂组 :6%
Alafermin :0.3mg组11%、1mg组9%、3mg组14%
安慰剂组 :3%
NGM首席执行官David Woodhouse博士面对肝纤维化改善效果不理想的试验结果,表示非常惊讶,在声明里表示:“在早先的试验中,alafermin所达到的组织学结果是一致的,在两个高剂量组里,NASH的多个非侵入指标上具有统计学意义。”
非侵入指标试验数据(来自NGM官网)
试验结果没有达到主要终点,再不接受也没办法,对于未来的打算,NGM表示:我不玩了。
Woodhouse博士谈到:“此前我们预留了很多资源在NASH F2-F3期药物的开发上,但是鉴于试验未能达到主要终点,我们决定将这些资源转移到其他项目上。”
在最后一次的银行统计中,NGM还拥有4亿美元的资金。他们决定将这笔钱投入到另外两个研发方向:眼病和肿瘤领域。目前其治疗干眼症 C3抗体药物和应对转移性胰腺癌的GFRAL抗体药物均已进入了临床2期试验 。
十多年心血付诸东流,另外一款NASH产品也被默沙东买断了,撞了南墙的NGM选择了转型, 退出了“NASH新药研发群” 。我们不禁好奇, 这是一个怎样的领域?令众多药企趋之若鹜,又纷纷折戟沉沙。
NASH全称“ 非酒精性脂肪性肝炎”,非酒精性+脂肪肝+肝炎。 不是所有脂肪肝都叫NASH;不是所有肝炎都叫NASH。得有脂肪肝、有炎症、有肝细胞损伤,才能叫NASH。
(来源:Pixabay官网)
作为一个代谢性疾病,NASH的发病原因基本都跟生活习惯和饮食习惯不良有关,并且常常与其他代谢类疾病(三高)同时出现。但是也有不同,NASH的发病周期长,不像高血压、高血脂那样,引发个急性心梗,几个小时人就没了。
NASH是脂肪肝和肝硬化的中间阶段。在这个阶段,脂肪不断损伤肝细胞造成炎症,炎症促使肝细胞代谢并造成纤维化,纤维化持续进展进化成肝硬化,进化成完全体就是肝癌了。在脂肪肝和NASH初级阶段,还是有救的,进展到纤维化之后基本是药石无医,只能延缓进展。
大致是三个原因: 诊断困难 、 缺乏药物 、 临床重视度不够 。
首先是诊断困难 。同样是慢性病,高血压直接量出来,高脂血症、糖尿病验个血也能出来,NASH就不一样了,目前常用的检测手段有:
化验 ,常见的肝损伤指标,包括几种肝酶,测量出来随机性太大,可靠性有限,熬个夜、喝个酒、摔一跤啥的都能影响。 可靠性高的——贵 !
影像学手段 ,包括超声CT啥的。常见的只能看出脂肪含量,测不出纤维化和炎症, 能测出来的——贵+1 !
活检 ,穿刺取样,显微镜观察。这是最直观的方法,FDA指定唯一金标准。缺点就不用说了,侵入性、有创口导致风险大增,而且, 贵+2 !
其次是缺乏针对性药物 。本来慢性病就不好治,药物都是控制指标,成熟点的市场可以达到一定程度逆转疾病进程的程度。对于NASH来说,目前市面上针对性的治疗方案都是保守治疗,只能延缓疾病进程,减肥是最有效的方法,最后又落回到管住嘴,迈开腿上,靠患者自律基本是最不靠谱的治疗方式了。
最后是临床重视度不够 。 这其实也跟没有治疗药物有关。
高血压最早被认为是人类生长的自然现象,罗斯福就因此“自然死亡”,直到1948年美国做了 Framingham心脏研究 ,证明了高血压和心血管病、卒中的直接关系,降低血压可以延长患者生存时间,大家才承认:这是个病。
高血脂也一样,4S研究证明了降“胆固醇和低密度脂蛋白”可以显著降低冠心病患者的死亡率和致残率 ,引起了广泛得重视。
NASH要想引起引起足够的重视,可能也需要这样一个大型的临床生存研究,但是首先,我们需要一款能降低肝纤维化,逆转NASH的药物,来支撑这样的试验进行。
在丙肝被收拾的差不多之后,整个肝病领域涨势最猛的就是NASH了。 在美国,NASH已成为继慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大常见原因 ,毕竟是个“富贵病”,中国也不甘其后,成为 NASH市场增长最快的区域之一 。
另外,NASH还是目前市面上仅存的大型慢性病。随着血压、血脂、血糖领域一个个被攻克,又一个个变成红海,NASH成为了最后的大蛋糕。据 evaluate Pharm预测, 2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元 。
而诺大一个市场,目前还没有药物获FDA批准,只有去年3月印度批了 Zydus Cadila公司的一款药物的NASH适应症, 但是并没能被主流机构认可,若能在主流范围内获得首批,可就不仅仅是 “First in Clas s” ,而是 “First in disease” ,相信年销售额突破50亿不是难事, 这样一个充满了诱惑的的领域,“闯关”的人自然不少,那么药物的研发现况如何呢?
如此庞大的市场,可以说是趋之若鹜,前赴后继。但是药物的研发却进展缓慢,近两年才稍有起色。这些在研药物,靶点各异、机理不同、兵分多路、齐头并进,颇有一番百家争鸣的感觉,我们来细细看一下。
先来看一下进军方向,因为NASH发病机制复杂,病程周期长,所以有各种治疗思路,在研药物大致可以分为三类: 调节代谢、 抗炎和 抑制纤维化 ,各大类又有从上到下多个细分,共有20多个靶点近百个药物进入临床研究。
(来源: 谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折,分析难点和展望未来 )
相信这个图大部分人看得眼晕,我来帮大家总结一下这里面的一些主流靶点(记笔记,后面要用) 和简单的作用机制:
FXR (法尼醇X受体)激动剂:通过抑制胆汁酸合成降低脂肪含量,并略微减少纤维化和炎症。
GLP-1 (胰高血糖素样肽-1受体)激动剂:糖尿病药物,有肥胖适应症,NASH作为扩展方向,属于“老药新用”。
THR-β (甲状腺激素β受体)激动剂:增加脂肪酸代谢、减少肝脏胆固醇和脂肪储量。
FGF19 (成纤维细胞生长因子19)抑制剂:抗纤维化,直击痛点。这次NGM的Alafermin就是FGF19类似物。
FGF21 (成纤维细胞生长因子 21)抑制剂:与FGF19不同,FGF21主要调节脂肪代谢和缓解胰岛素抵抗,之前是降糖的靶点。
ASK1 (凋亡信号调节激酶)抑制剂:抗炎、抑制肝脏炎症,降低纤维化和细胞凋亡。
ACC (乙酰辅酶A羧化酶)抑制剂:抑制脂肪合成,降低肝脏脂肪含量。
可以大体将入局的企业分为三类, 跨国大药企 、 国外的生物技术公司 和 国内创新型药企
吉利德 :肝病大佬,在NASH领域不知道摔了好几跤了,但仍然是有力竞争者,目前有针对FXR、ACC、ASK1三个靶点的在研药物。
阿斯利康 :因为糖尿病产品线比较发达,在GLP-1靶点很有竞争力
勃林格殷格翰 :也是糖尿病领域的大佬之一,意图在GLP-1寻求突破。
礼 来 :和勃林格在糖尿病领域有合作,同GLP-1。
默沙东 :和NGM合作,引进了他们的FGF19产品“MK3655”。
诺华 :有FXR和SGLT1/2两个靶点的布局
诺和诺德 :专注糖尿病,GLP-1大佬,还有FGF21的产品
辉瑞 :GLP-1和ACC双线出击
BM S :FGF21和另一个抗炎方向的产品
强生 :有SGLT2和PPAR两个靶点
罗氏 :肝癌里的扛把子,NASH上专注于抗纤维化,布局FGF21
武 田 :GLP-1
艾伯维 :产品主要来自收购的艾尔建,带过来几个FXR
Intercept Pharmaceuticals(FXR前辈,明星产品“奥贝胆酸”没过FDA)
Enanta Pharmaceutical(FXR竞争者)
Madrigal Pharmaceuticals(THR-β领头羊)
Viking Therapeutics(THR-β二号种子)
Akero Therapeutics(FGF21赛道领跑)
众生、歌礼、君圣泰、微芯、豪森、拓臻、甘莱、东阳光、正大天晴、众生睿创、东阳光、先为达、天士力、科伦、派格、康哲等。
大多也都是上述主流靶点药物在研,也有部分新靶点的药物。国内近两年在NASH领域势头很猛,有机会我们再单独介绍。
从生物学的角度来看,NASH药物研发的难点在于这些生物信号通路相互交织,互为因果,靶向其中的一个通路或靶点,有时是按下葫芦浮起瓢带来副作用,有时却不足以产生疗效。在早期,这类失败的案例很多。
(来源: 谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折,分析难点和展望未来 )
近几年随着研究的深入,失败的靶点被一个个排除,前景逐渐明朗,对于在研产品,我们重点关注的就是临床试验的情况,今年下半年即将公布 十几个临床研究结果,大多是都是现在第一梯队的成员,非常值得我们期待 。
公司
产品
靶点
预计公布时间
Akero
Efruxifermin
FGF21
2021年Q2
Enanta
EDP-297
FXR新靶点
2021年Q2
Enanta
EDP-305
FXR
2021年Q2
Viking
VK2809
THR-β
2021年Q2
诺华
Tropifexor和Cenicrivroc联用
FXR+CCR2/5
2021年Q2
艾尔建
cenicriviroc
CCR2/5
2021年Q2
百时美施贵宝
Pegbelfermin
FGF 21
2021年Q2
拓臻生物
TERN-101
FXR
2021年Q3
89bio
BIO89-100
FGF21
2021年Q4
辉瑞
Danuglipron
GLP-1
2021年Q4
拓臻生物
TERN-501
THR-β
2021年Q4
Intercept
OCA(奥贝胆酸)
FXR
2021年Q4
(来源:作者自制)
其中主要是临床2期,也有部分3期和1期的试验。有的产品在前期试验里表现不错,倘若在下半年公布的数据上有所突破,安全性和疗效均有保证,就将有望成为新一个“重磅炸弹”,届时各种商业机会都将袭来。
那么,谁能把握住这个机会,率先破局呢?我们拭目以待。
参考资料:
https://www.fiercebiotech.com/biotech/ngm-s-nash-prospect-fails-phase-2b-spurring-r-d-rethink
非酒精性脂肪性肝炎领域2021前瞻
NASH领域的Biotech们
Big Pharma NASH领域布局梳理
谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折,分析难点和展望未来
漫谈NASH——疾病和市场
NGM官网
FDA官网
其他公开资料
版权声明/免责声明
本文内容仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。
文中图片为正版图片或取自网络,根据CC0协议使用,版权归拥有者。
点击这里,欣赏更多精彩内容!
本篇文章来源于微信公众号:药时代
发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权