股价腰斩! 400亿美元市场何时才能迎来首款治疗药物?NASH以及值得期待的下半年

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本文有较多术语及专业词汇,非医药学专业或相关从业人士直接可直接跳转至第二章节:NASH简述。

上周的消息,在大范围的医药圈里并没有引起太大的反响,但是在NASH这个细分领域里,可以算是爆炸性新闻:NGM的Alafermin倒下了继诺华、勃林格殷格翰、Genfit、吉利德、Albireo之后,NASH药物又又又又折了一个!

5月24日,NGM Biopharmaceutical公布了 ALPINE 2/3的结果,他们的的NASH药物Alafermin在此次2b期临床试验中未达到主要终点。鉴于Alafermin试验中期已经失败,NGM取消了进入临床3期的计划。受此消息影响,NGM的股价大幅下跌47%,几近腰斩!

股价腰斩! 400亿美元市场何时才能迎来首款治疗药物?NASH以及值得期待的下半年

(来源:同花顺)


核心产品研发失败,NGM“退群”


NGM是谁?

NGM是一家美国的生物制药公司,沉浸NASH领域多年,2007年成立以来,NASH一直是其重点布局的方向,有两款研发产品,分别为Alafermi(NGM-282)和NGM313。2015年默沙东和他们签订了一个长期合作的“5年计划”,并在2019年续签,合作时间延长到2022年3月,同时引进了他们家代号为NGM313的NASH治疗药物,并将其更名为MK-3655。相信也是看好他们在NASH领域有着破局的机会。

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Alafermin是啥?

Alafermin是NGM的另一款NASH治疗药物,与MK-3655不同,它是FGF19类似物可以激活FGFR4/KLB和FGFR1c/KLB通路。去年NGM发布了Alafermin的试验中期数据。结果显示:与安慰剂相比,Alafermin可以显著降低肝脏脂肪含量,具有统计学意义。同时还可以抑制胆汁酸合成减轻肝纤维化、炎症和脂肪变性程度,且耐受性良好。

这让NASH从业人员心情大振,也使得Alafermin备受瞩目,大家都很期待这次的2b期数据,如果降纤维化很显著的话,它将有机会成为首个获FDA批准的NASH治疗药物。


试验结果怎么了?

5月24日,NGM公布了2b期临床试验 ALPINE 2/3的试验结果。相信前一天开会的时候他们已经挠头挠了一宿了,因为他们发现,尽管之前已经有了阳性的生物标志物,但是这并不能改善组织学结果。

ALPINE 2/3 研究随机纳入了 171 位伴有 F2 或 F3 期肝纤维化的 NASH 患者,分别接受安慰剂或 0.3mg、1mg 或 3mg 的 Aldafermin和安慰剂 每日注射,试验周期为24周。

结果简单来说,一些次要终点达到了统计学意义,与安慰剂相比,高剂量组能改善NASH分辨率、低剂量组能减轻脂肪含量。但是!

主要终点没达到!


股价腰斩! 400亿美元市场何时才能迎来首款治疗药物?NASH以及值得期待的下半年主要终点试验数据(来源:NGM官网)

  • 24周NASH未恶化且肝纤维化程度至少改善1个等级

Alafermin:0.3mg组31%、1mg组15%、3mg组30%

安慰剂组:19%

  • 24周肝纤维程度未恶化,NASH组织病理学改善

Alafermin:0.3mg组11%、1mg组18%、3mg组22%

安慰剂组:6%

  • 24周NASH组织病理学改善且肝纤维化程度改善

Alafermin:0.3mg组11%、1mg组9%、3mg组14%

安慰剂组:3%


NGM首席执行官David Woodhouse博士面对肝纤维化改善效果不理想的试验结果,表示非常惊讶,在声明里表示:“在早先的试验中,alafermin所达到的组织学结果是一致的,在两个高剂量组里,NASH的多个非侵入指标上具有统计学意义。”

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非侵入指标试验数据(来自NGM官网)



他们打算怎么办?

试验结果没有达到主要终点,再不接受也没办法,对于未来的打算,NGM表示:我不玩了。

Woodhouse博士谈到:“此前我们预留了很多资源在NASH F2-F3期药物的开发上,但是鉴于试验未能达到主要终点,我们决定将这些资源转移到其他项目上。”

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Woodhouse博士(来源:NGM官网)

在最后一次的银行统计中,NGM还拥有4亿美元的资金。他们决定将这笔钱投入到另外两个研发方向:眼病和肿瘤领域。目前其治疗干眼症C3抗体药物和应对转移性胰腺癌的GFRAL抗体药物均已进入了临床2期试验

十多年心血付诸东流,另外一款NASH产品也被默沙东买断了,撞了南墙的NGM选择了转型,退出了“NASH新药研发群”。我们不禁好奇,这是一个怎样的领域?令众多药企趋之若鹜,又纷纷折戟沉沙。



NASH简述


啥是NASH?

NASH全称“非酒精性脂肪性肝炎”,非酒精性+脂肪肝+肝炎。不是所有脂肪肝都叫NASH;不是所有肝炎都叫NASH。得有脂肪肝、有炎症、有肝细胞损伤,才能叫NASH。

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(来源:Pixabay官网)


作为一个代谢性疾病,NASH的发病原因基本都跟生活习惯和饮食习惯不良有关,并且常常与其他代谢类疾病(三高)同时出现。但是也有不同,NASH的发病周期长,不像高血压、高血脂那样,引发个急性心梗,几个小时人就没了。

NASH是脂肪肝和肝硬化的中间阶段。在这个阶段,脂肪不断损伤肝细胞造成炎症,炎症促使肝细胞代谢并造成纤维化,纤维化持续进展进化成肝硬化,进化成完全体就是肝癌了。在脂肪肝和NASH初级阶段,还是有救的,进展到纤维化之后基本是药石无医,只能延缓进展。


为啥难治?

大致是三个原因:诊断困难缺乏药物临床重视度不够

首先是诊断困难。同样是慢性病,高血压直接量出来,高脂血症、糖尿病验个血也能出来,NASH就不一样了,目前常用的检测手段有:
  • 化验,常见的肝损伤指标,包括几种肝酶,测量出来随机性太大,可靠性有限,熬个夜、喝个酒、摔一跤啥的都能影响。可靠性高的——贵

  • 影像学手段,包括超声CT啥的。常见的只能看出脂肪含量,测不出纤维化和炎症,能测出来的——贵+1

  • 活检,穿刺取样,显微镜观察。这是最直观的方法,FDA指定唯一金标准。缺点就不用说了,侵入性、有创口导致风险大增,而且,贵+2


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(来源:Pixabay官网)

其次是缺乏针对性药物。本来慢性病就不好治,药物都是控制指标,成熟点的市场可以达到一定程度逆转疾病进程的程度。对于NASH来说,目前市面上针对性的治疗方案都是保守治疗,只能延缓疾病进程,减肥是最有效的方法,最后又落回到管住嘴,迈开腿上,靠患者自律基本是最不靠谱的治疗方式了。

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(来源:Pixabay官网)

最后是临床重视度不够这其实也跟没有治疗药物有关。

高血压最早被认为是人类生长的自然现象,罗斯福就因此“自然死亡”,直到1948年美国做了Framingham心脏研究,证明了高血压和心血管病、卒中的直接关系,降低血压可以延长患者生存时间,大家才承认:这是个病。

高血脂也一样,4S研究证明了降“胆固醇和低密度脂蛋白”可以显著降低冠心病患者的死亡率和致残率,引起了广泛得重视。

NASH要想引起引起足够的重视,可能也需要这样一个大型的临床生存研究,但是首先,我们需要一款能降低肝纤维化,逆转NASH的药物,来支撑这样的试验进行。

市场有多大?

在丙肝被收拾的差不多之后,整个肝病领域涨势最猛的就是NASH了。在美国,NASH已成为继慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大常见原因,毕竟是个“富贵病”,中国也不甘其后,成为NASH市场增长最快的区域之一

另外,NASH还是目前市面上仅存的大型慢性病。随着血压、血脂、血糖领域一个个被攻克,又一个个变成红海,NASH成为了最后的大蛋糕。据evaluate Pharm预测,2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元

而诺大一个市场,目前还没有药物获FDA批准,只有去年3月印度批了Zydus Cadila公司的一款药物的NASH适应症,但是并没能被主流机构认可,若能在主流范围内获得首批,可就不仅仅是“First in Class”,而是“First in disease”,相信年销售额突破50亿不是难事,这样一个充满了诱惑的的领域,“闯关”的人自然不少,那么药物的研发现况如何呢?



谁能率先破局?


如此庞大的市场,可以说是趋之若鹜,前赴后继。但是药物的研发却进展缓慢,近两年才稍有起色。这些在研药物,靶点各异、机理不同、兵分多路、齐头并进,颇有一番百家争鸣的感觉,我们来细细看一下。


有多少靶点和药物?

先来看一下进军方向,因为NASH发病机制复杂,病程周期长,所以有各种治疗思路,在研药物大致可以分为三类:调节代谢、抗炎和抑制纤维化,各大类又有从上到下多个细分,共有20多个靶点近百个药物进入临床研究。


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(来源:谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折,分析难点和展望未来


相信这个图大部分人看得眼晕,我来帮大家总结一下这里面的一些主流靶点(记笔记,后面要用)和简单的作用机制:
  • FXR(法尼醇X受体)激动剂:通过抑制胆汁酸合成降低脂肪含量,并略微减少纤维化和炎症。
  • GLP-1(胰高血糖素样肽-1受体)激动剂:糖尿病药物,有肥胖适应症,NASH作为扩展方向,属于“老药新用”。
  • THR-β(甲状腺激素β受体)激动剂:增加脂肪酸代谢、减少肝脏胆固醇和脂肪储量。
  • FGF19(成纤维细胞生长因子19)抑制剂:抗纤维化,直击痛点。这次NGM的Alafermin就是FGF19类似物。
  • FGF21成纤维细胞生长因子21)抑制剂:与FGF19不同,FGF21主要调节脂肪代谢和缓解胰岛素抵抗,之前是降糖的靶点。
  • ASK1(凋亡信号调节激酶)抑制剂:抗炎、抑制肝脏炎症,降低纤维化和细胞凋亡。
  • ACC(乙酰辅酶A羧化酶)抑制剂:抑制脂肪合成,降低肝脏脂肪含量。


有多少公司?

可以大体将入局的企业分为三类,跨国大药企国外的生物技术公司国内创新型药企

跨国大药企包括:
  • 吉利德:肝病大佬,在NASH领域不知道摔了好几跤了,但仍然是有力竞争者,目前有针对FXR、ACC、ASK1三个靶点的在研药物。

  • 阿斯利康因为糖尿病产品线比较发达,在GLP-1靶点很有竞争力

  • 勃林格殷格翰:也是糖尿病领域的大佬之一,意图在GLP-1寻求突破。

  • :和勃林格在糖尿病领域有合作,同GLP-1。

  • 默沙东:和NGM合作,引进了他们的FGF19产品“MK3655”。

  • 诺华:有FXR和SGLT1/2两个靶点的布局

  • 诺和诺德:专注糖尿病,GLP-1大佬,还有FGF21的产品

  • 辉瑞:GLP-1和ACC双线出击

  • BMS:FGF21和另一个抗炎方向的产品

  • 强生:有SGLT2和PPAR两个靶点

  • 罗氏:肝癌里的扛把子,NASH上专注于抗纤维化,布局FGF21

  • :GLP-1

  • 艾伯维:产品主要来自收购的艾尔建,带过来几个FXR


国外的生物技术公司主要有:
  • Intercept Pharmaceuticals(FXR前辈,明星产品“奥贝胆酸”没过FDA)
  • Metacrine(下一个FXR种子选手)
  • Enanta Pharmaceutical(FXR竞争者)
  • Madrigal Pharmaceuticals(THR-β领头羊)
  • Viking Therapeutics(THR-β二号种子)
  • Altimmune(GLP-1方向)
  • NGM Bio(专注FGF19,已经退群了)
  • Akero Therapeutics(FGF21赛道领跑)
  • 89bio(FGF21追赶者)

国内创新型药企众多,包括但不限于
众生、歌礼、君圣泰、微芯、豪森、拓臻、甘莱、东阳光、正大天晴、众生睿创、东阳光、先为达、天士力、科伦、派格、康哲等。

大多也都是上述主流靶点药物在研,也有部分新靶点的药物。国内近两年在NASH领域势头很猛,有机会我们再单独介绍。


第一梯队有哪些?

从生物学的角度来看,NASH药物研发的难点在于这些生物信号通路相互交织,互为因果,靶向其中的一个通路或靶点,有时是按下葫芦浮起瓢带来副作用,有时却不足以产生疗效。在早期,这类失败的案例很多。

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(来源:谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折,分析难点和展望未来


近几年随着研究的深入,失败的靶点被一个个排除,前景逐渐明朗,对于在研产品,我们重点关注的就是临床试验的情况,今年下半年即将公布十几个临床研究结果,大多是都是现在第一梯队的成员,非常值得我们期待


公司 产品 靶点 预计公布时间
Akero Efruxifermin FGF21 2021年Q2
Enanta EDP-297 FXR新靶点 2021年Q2
Enanta EDP-305 FXR 2021年Q2
Viking VK2809 THR-β 2021年Q2
诺华 Tropifexor和Cenicrivroc联用 FXR+CCR2/5 2021年Q2
艾尔建 cenicriviroc CCR2/5 2021年Q2
百时美施贵宝 Pegbelfermin FGF 21 2021年Q2
拓臻生物 TERN-101 FXR 2021年Q3
89bio BIO89-100 FGF21 2021年Q4
辉瑞 Danuglipron GLP-1 2021年Q4
拓臻生物 TERN-501 THR-β 2021年Q4
Intercept OCA(奥贝胆酸) FXR 2021年Q4

(来源:作者自制)


其中主要是临床2期,也有部分3期和1期的试验。有的产品在前期试验里表现不错,倘若在下半年公布的数据上有所突破,安全性和疗效均有保证,就将有望成为新一个“重磅炸弹”,届时各种商业机会都将袭来。


那么,谁能把握住这个机会,率先破局呢?我们拭目以待。


参考资料:

  1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/ngm-s-nash-prospect-fails-phase-2b-spurring-r-d-rethink

  2. 非酒精性脂肪性肝炎领域2021前瞻

  3. NASH领域的Biotech们

  4. Big Pharma NASH领域布局梳理

  5. 谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折,分析难点和展望未来

  6. 漫谈NASH——疾病和市场

  7. NGM官网

  8. FDA官网

  9. 其他公开资料



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END

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