『写画』药监改革｜五年前vs当前

2020年已轰隆隆而过。我们恍惚间甚至记不清何时是药监改革之发端。

以44号文《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》起算，2015年可谓药监改革“元年”。迄今已5载有余。

以5年为尺度，对比2015和2020的药监，则会发现，变化真是很大。

若你涉足药品注册领域已超5年，往下看，或能捉到一丝彼日时光，似一瞬又似久远。

中国加入ICH

『写画』药监改革｜五年前vs当前

2015年 中国不在ICH观察员名单中，行业纷嚣，不知何时有望进入ICH一起玩“国际规则”。国内企业的境外注册、跨国企业的境内注册都承受着中国体系和ICH国际体系的差异，像是在苹果系统和安卓系统之间维持兼容；

2020年 中国监管当局2017年成为ICH监管成员，2018年进入ICH管委会。NMPA逐批公告适用ICH指南，中国专家加入ICH专家委员会，参与国际规则的协商。

一致性评价

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2015年 2012年就提出的仿制药一致性评价，到2015年尚未看到实质性的启动。品种范围、评价期限、审评队伍、指导原则、参比认定、参比进口途径等均未良好建立。仅将BE由审批改为备案，企业实际开发申报一致性评价数量为0。监管方在不断警示仿制药的过度重复申报，强调需理性申报仿制药。——一些声音认为：一致性评价是“不可能的任务”。

2020年已累计1634品规（431品种）通过一致性评价，从规定品种（289目录）规定时限（2018年大限），到全面铺开且蔓延到注射剂。“一致性”已成为常态和常识。带量采购更依据“一致性”此贯彻“同质替代”。——同质之下的价格血拼不断刷新底限，仿制药开发进入冷静期。

上市许可持有人实施

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2015年上市许可持有人制度获授权开展试点（真正启动是一年后在十省市展开），业界的初始想法很片面：即“所有权与生产厂脱钩”，希望台面下的“金主”能成为台面上的所有者。

2020年上市许可持有人已写入《药品管理法》并全面实施，与业界最初的想象不一样，生产厂可“委托”但不“脱钩”，生产监管更严格（大量生产企业被查处），持有人也被钩了进来，并且强调持有人全程负责、追责到人。构建了持有人-药品-生产企业的全面钩联。“金主”持有药品的责任门槛高到天际。

临床申请60日许可

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2015年彼时临床试验注册之路慢慢，从报到批的耗时均值2.3年，最长者甚至近9年。2015年批准的临床试验中2/3是仿制药临床申请（年底BE审批才改为备案）。即便走“特殊审评”和“重大专项”快速通路，耗时均值也长达1.4年。

2020年临床试验申请60日（工作日）许可已写入《药品管理法》并严格执行，60日内要么批要么毙，绝不拖泥带水。

检查核查二合一

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2015年尽管2013年《关于药品GMP认证检查有关事宜的通知》称“新药及按新药程序申报的药品……注册生产现场检查与药品GMP认证现场检查可同时进行”，但在执行中缺乏协调机制和流程保障。2015时一些省份尝试后表示难以开展，事实上鲜有合并检查。

2020年合并检查在新修订的《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》中在制度上明确对接，以保障合并检查的流程顺畅，明确各部门职责。尽管与之伴随的“审评40日内决定核查”在执行上仍有磕绊，但合并检查已然启动。

原辅包登记与关联

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2015年最初，DMF制度在2008年就有政策动议，2012年几乎就要出台，却遭遇“铬胶囊”的突然碰撞，陷入沉寂，直到2015年方谨慎重启。彼年政策端倪初露，与业界推动DMF寄望其“取消原料药注册”免审批耗时的初衷已相去甚远，隐约可见，原料药的监管方式和辅包登记（彼时称为“备案”）一定会有明显不同。

2020年国产制剂所用辅包于2016年实施登记，2017年扩展到进口制剂和原料药，此后几年历经磋磨，法规框架已经构成。而且，原辅包登记关联的推进步调，几与仿制药一致性评价同步。过评仿制药若更换原辅包，则会被更慎重的监管，深恐以优质昂贵原辅包过评后换成劣质廉价者。业界已在教训中领悟，原辅包是制剂注册不可不防的“拦路虎”。——当前，相比美国DMF，我国原辅包登记在多场地、原料药中间体、制剂中间体等方面仍有阻碍，或许根源在于“分段（委托）生产”等情况的监管思想尚未捋顺。

注册加快途径

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2015年彼时有“重大专项”始于2006年-国家中长期科学和技术发展规划纲要2006-2020之后、“特别审批”始于2005年-SARS爆发之后、“特殊审批”始于2009年-07版《药品注册管理办法》之后、”CTD格式单独序列“始于2011年-《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》之后、“加快审评”始于2015年-《总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》之后，看着品类繁多，但实施中对于加快什么、如何加快、适用条件等不够清晰，往往要么“口子不够紧”要么“快得不明显”——特别审批除外，它是紧急授权，是真的快。

2020年建立四大加快程序，即“突破性治疗”（足够“新”值得CDE一起撸袖子琢磨临床开发）、“附条件批准”（临床开发不完满但很“美”很“急”值得先批后补）、“优先审评审批”（“新”“美”“急”值得加快）、“特别审批”（紧急情况如新冠，监管方全程指导推进）。比之既往，当前的加快程序在流程、条件、措施上都更清晰严谨，口子收得很窄，加快效果更可期。

化药取消通关检验

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2015年 自1978年《药政管理条例》确立商业进口药品需通关检验起，此规定一直延续。且批准后首次进口必须中检院或北上广三大所检验。彼时进口药品需逐批检验且检验收费。通关检验客观上导致供应迟滞，一些价高量少难检的药品可能因此间歇性断货。

2020年 2017年《关于清理规范一批行政事业性收费有关政策的通知》取消注册检验收费，药品进口通关检验免费了；2018年《关于进口化学药品通关检验有关事项的公告》取消化学药品非首次进口通关检验；而对首次进口，2019年《关于印发首次药品进口口岸评估标准的通知》允许北上广之外增设首检所。然而，免进口通关检验之后也带来反复“地抽”的问题，被不同市县区药检所检验若干次，享受到了“国民待遇”。

生物类似药

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2015年 彼年2月发布《生物类似药研发与评价技术指导原则》，始有生物类似药开发和申报依据，指导原则特别强调逐级递进的相似性和临床免疫原性对比研究，但尚无专门注册分类和路径（与15类“已有国家药品标准”等类别和路径相同，需注明“按生物类似药研发和申报”），彼时，尚无实际报批案例。

2020年 自2019年第一个生物类似药获批，迄今已批十数个生物类似药并都给予其商品名，且允许其说明书注明“与参照药高度相似，无临床意义的差异”，其说明书“与原研保持一致”；CDE对爆款生物类似药相继发布各品（product-specific）指导原则以规范开发；生物类似药相似性评价和适应症外推的指导原则亦正在起草，《药品注册管理办法》配套文件明确将“生物类似药”列为注册分类3.3。——可见，监管要求更高，监管“红利”也更多。

临床试验合规

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2015年 尽管彼年7月22日，药监局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，然而，经历过十年前药监风暴的“老人”并未意识到将要发生什么，没想到这将是载入史册的“722惨案”之始。2005~2009的系列整肃虽遏制了研发CMC造假，但临床造假/不合规却积弊已久且牵涉巨大，一直未“爆”。——不少人士“乐观”认为：政策一阵风，挺挺就过去。

2020年 2015~2020这五年，临床核查持续高压，这哪是一阵风，简直是新常态。第一年的战绩就超乎想象——将85%的注册申请斩落马下，上千申请被撤回，折戟者不乏金光闪耀的名企和大牌CRO。以往，中国制药人对外国人说的制药行业“高投入高风险高回报”三高特质缺少同感，历经痛感后，终是悟了，是否高回报且待商榷，这合规要求下的临床开发，高投入高风险确有白刃入肉的痛感。

注册检验前置

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2015年以1979年《新药管理办法》（试行）为始，规定：“新药申报后需药检所检验”，从此沿袭，只在07版《药品注册管理办法》免除了化药临床试验申请的注册检验（生物制品不免），而上市申报后还得注册检验，上市后药学变更申报后大多也得注册检验，且注册检验需缴费。彼时，尚看不到改革注册检验的信号。

2020年在2016、2017年《药品注册管理办法》征求意见时引入“基于风险、基于审评”的注册检验概念，并释放出临床申报接受自检或第三方检验的信号；2017年注册检验免费了。但最重大的变革信号是在2019年释放的“前置检验”概念且在2020年得以实施。——尽管实操上因送检要求陡然提高，申请人可能一时难以达成“前置检验”；也鲜有申请人敢赌“基于审评不需要”而主动不送验，但从长远看，再经三五年磨合，注册检验前置乃至争取免检，都将逐渐成为常态。但另一方面，前置也意味着检验之时并未经过审评，且检验所不再担当为申请人修改标准的“外部QA+QC”，申请人需自担检验审评风险，对自身质控能力负责。

沟通交流程序化

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2015年彼时，与CDE的沟通多是长期以来习惯的申报后“事中沟通”，主要有周三“大厅谈”、三点后电话（常打不通）、以及审评中开“审评会”。罕有申报前的有效沟通交流。一方面，能“事前沟通”者往往极有排面，旁人羡煞这家人脉粗路子广；另一方面，“事前沟通”重大问题往往得不到实锤答复，往往是“申报上来才能case by case”。-申请人多在申报后和CDE“事中沟通”实锤重大问题。（严格意义上看盯着CDE网站看进度也算一种沟通交流，但信息量不足且缺乏互动）。

2020年现在，业界已习惯将重大问题在申请前“事前沟通”中解决，从临床方案设计的重大考虑（如样本量讨价还价），争取进入加快程序（如优先审评必须在上市申请前沟通认可），到临床期间的药学重大变更情况，和CDE开个会提前咨询确认已是常规操作，项目管理中已经将事前沟通交流会视之为程序化里程碑。这要求在申报前达到一定成熟度，且申请人脑子得清楚，知道自己在干嘛想干嘛。——会议机制与ICH主要国家地区已趋同，令国外同行惊诧的是，开会居然免费。

新药以”全球新”为界

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2015年彼时政策层面开始吹风，要改革“新药”定义和范围，将从“中国新”变“全球新”。新药“身份”攸关申请人各种权益，过去几十年随着行业发展，虽屡次调整新药定义范围，但新药定义不严范围过宽使得“新药不新”的问题，一直存在。

2020年化药先行，2016年《化学药品注册分类改革工作方案》贯彻了“全球性”概念，2020新《药品注册管理办法》的配套文件中，化药、生物制品、中药相继调整了注册分类，全球新才是新。新药的范围大幅度收窄，哪怕是原研进口，若不能赶上全球同步开发申报，在注册分类上也会被降维打击无缘“1类创新药”。

审评扩编清积压

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2015年彼时审评积压愈演愈烈，疯狂游泳池管理员游戏（一边出水一边进水池子里总有水）正在上演，CDE甚至请各省发兵勤王（派人入京协审），2015年一整年申请审结9601个虽掰赢了受理8211个，但池里还有17000个申请积压。——按这速度，得十来年才能清空。人力资源缺乏已成死结，于是终极对策出台，CDE开始了”大扩招”。

2020年历经扩招，CDE审评人员数量从90-扩张到了800+。虽没达到1600的目标，但目前几已不存在积压，大体实现随到随审，且能支撑每年超过300场沟通交流会，竟还能起草制定大量技术指导原则。随着两个分中心的建立运转，将在人力资源上进一步支持审评。——希望审评人才体系与业界人才体系能有良性交互，形成稳定的“耗散体系”。

全球同步开发注册

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2015年国际多中心临床试验其实由来已久，90年代药监局尚未成立时，就已有国际多中心临床试验在开展。然而彼时全球同步开发上市是不可能的，政策上固化出两条红线：第一是进口药品国外进入Ⅱ期之后，才能在中国报国际多中心；第二是进口药品国外批准上市之后，才能在中国申报上市。而2014年3月又有第三条红线，国际多中心临床不算报临床，国际多中心临床完成后要再报批一次临床，然后才能报批上市，即所谓“三报三批”。在这三条红线勾勒下，进口新药的境外上市时间和境内上市时间之差达5年以上。

2020年前述三条法规红线都被擦除，就药监法规层面而言，中国参与新药全球同步开发和上市的障碍已经扫清，同步已具备可能性。尽管在操作层面还存在大量困难，有药监之外困难如伦理审查漫长、人遗审批难过、国内临床试验资源不足等等；有企业内部困难如区域间样本量分配不协、中国区的开发权重不够，已有在研项目进度追不上等等。在执行层面相关的指导原则和工作流程也还没完全到位，ICH E17和E5左右挣扎，早期设计辨明“人种差异”尚有困难。但无论怎样，对于创新药全球开发和患者用药可及性而言，药监已有一个质的飞跃。