『写画』药监改革|五年前vs当前















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『写画』药监改革|五年前vs当前


2020年已轰隆隆而过。我们恍惚间甚至记不清何时是药监改革之发端。


44号文《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》起算,2015年可谓药监改革“元年”。迄今已5载有余。


以5年为尺度,对比2015和2020的药监,则会发现,变化真是很大。


若你涉足药品注册领域已超5年,往下看,或能捉到一丝彼日时光,似一瞬又似久远。



中国加入ICH

01



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2015年 中国不在ICH观察员名单中,行业纷嚣,不知何时有望进入ICH一起玩“国际规则”。国内企业的境外注册、跨国企业的境内注册都承受着中国体系和ICH国际体系的差异,像是在苹果系统和安卓系统之间维持兼容;


2020年 中国监管当局2017年成为ICH监管成员,2018年进入ICH管委会。NMPA逐批公告适用ICH指南,中国专家加入ICH专家委员会,参与国际规则的协商。


一致性评价
02


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2015 2012年就提出的仿制药一致性评价,到2015年尚未看到实质性的启动。品种范围、评价期限、审评队伍、指导原则、参比认定、参比进口途径等均未良好建立。仅将BE由审批改为备案,企业实际开发申报一致性评价数量为0。监管方在不断警示仿制药的过度重复申报,强调需理性申报仿制药。——一些声音认为:一致性评价是“不可能的任务”。


2020 已累计1634品规(431品种)通过一致性评价,从规定品种(289目录)规定时限(2018年大限),到全面铺开且蔓延到注射剂。“一致性”已成为常态和常识。带量采购更依据“一致性”此贯彻“同质替代”。——同质之下的价格血拼不断刷新底限,仿制药开发进入冷静期。


上市许可持有人实施
03


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2015 上市许可持有人制度获授权开展试点(真正启动是一年后在十省市展开),业界的初始想法很片面:即“所有权与生产厂脱钩”,希望台面下的“金主”能成为台面上的所有者。


2020 上市许可持有人已写入《药品管理法》并全面实施,与业界最初的想象不一样,生产厂可“委托”但不“脱钩”,生产监管更严格(大量生产企业被查处),持有人也被钩了进来,并且强调持有人全程负责、追责到人。构建了持有人-药品-生产企业的全面钩联。“金主”持有药品的责任门槛高到天际。



临床申请60日许可
04


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2015 彼时临床试验注册之路慢慢,从报到批的耗时均值2.3年,最长者甚至近9年。2015年批准的临床试验中2/3是仿制药临床申请(年底BE审批才改为备案)。即便走“特殊审评”和“重大专项”快速通路,耗时均值也长达1.4年。


2020 临床试验申请60日(工作日)许可已写入《药品管理法》并严格执行,60日内要么批要么毙,绝不拖泥带水。



检查核查二合一

05



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2015 尽管2013年《关于药品GMP认证检查有关事宜的通知》称“新药及按新药程序申报的药品……注册生产现场检查与药品GMP认证现场检查可同时进行”,但在执行中缺乏协调机制和流程保障。2015时一些省份尝试后表示难以开展,事实上鲜有合并检查。


2020 合并检查在新修订的《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》中在制度上明确对接,以保障合并检查的流程顺畅,明确各部门职责。尽管与之伴随的“审评40日内决定核查”在执行上仍有磕绊,但合并检查已然启动。



原辅包登记与关联

06



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2015 最初,DMF制度在2008年就有政策动议,2012年几乎就要出台,却遭遇“铬胶囊”的突然碰撞,陷入沉寂,直到2015年方谨慎重启。彼年政策端倪初露,与业界推动DMF寄望其“取消原料药注册”免审批耗时的初衷已相去甚远,隐约可见,原料药的监管方式和辅包登记(彼时称为“备案”)一定会有明显不同。


2020 国产制剂所用辅包于2016年实施登记,2017年扩展到进口制剂和原料药,此后几年历经磋磨,法规框架已经构成。而且,原辅包登记关联的推进步调,几与仿制药一致性评价同步。过评仿制药若更换原辅包,则会被更慎重的监管,深恐以优质昂贵原辅包过评后换成劣质廉价者。业界已在教训中领悟,原辅包是制剂注册不可不防的“拦路虎”。——当前,相比美国DMF,我国原辅包登记在多场地、原料药中间体、制剂中间体等方面仍有阻碍,或许根源在于“分段(委托)生产”等情况的监管思想尚未捋顺。



注册加快途径

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2015年 彼时有“重大专项”始于2006年-国家中长期科学和技术发展规划纲要2006-2020之后、“特别审批”始于2005年-SARS爆发之后、“特殊审批”始于2009年-07版《药品注册管理办法》之后、”CTD格式单独序列“始于2011年-《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》之后、“加快审评”始于2015年-《总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》之后,看着品类繁多,但实施中对于加快什么、如何加快、适用条件等不够清晰,往往要么“口子不够紧”要么“快得不明显”——特别审批除外,它是紧急授权,是真的快。


2020 建立四大加快程序,即“突破性治疗”(足够“新”值得CDE一起撸袖子琢磨临床开发)、“附条件批准”(临床开发不完满但很“美”很“急”值得先批后补)、“优先审评审批”(“新”“美”“急”值得加快)、“特别审批”(紧急情况如新冠,监管方全程指导推进)。比之既往,当前的加快程序在流程、条件、措施上都更清晰严谨,口子收得很窄,加快效果更可期。



化药取消通关检验

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2015年 自1978年《药政管理条例》确立商业进口药品需通关检验起,此规定一直延续。且批准后首次进口必须中检院或北上广三大所检验。彼时进口药品需逐批检验且检验收费。通关检验客观上导致供应迟滞,一些价高量少难检的药品可能因此间歇性断货。


2020年 2017年《关于清理规范一批行政事业性收费有关政策的通知》取消注册检验收费,药品进口通关检免费了;2018年《关于进口化学药品通关检验有关事项的公告取消化学药品非首次进口通关检验;而对首次进口,2019年《关于印发首次药品进口口岸评估标准的通知》允许北上广之外增设首检所。然而,免进口通关检验之后也带来反复“地抽”的问题,被不同市县区药检所检验若干次,享受到了“国民待遇”。


生物类似药

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2015年 彼年2月发布《生物类似药研发与评价技术指导原则》,始有生物类似药开发和申报依据,指导原则特别强调逐级递进的相似性和临床免疫原性对比研究,但尚无专门注册分类和路径(与15类“已有国家药品标准”等类别和路径相同,需注明“按生物类似药研发和申报”),彼时,尚无实际报批案例。


2020年 自2019年第一个生物类似药获批,迄今已批十数个生物类似药并都给予其商品名,且允许其说明书注明与参照药高度相似,无临床意义的差异,其说明书与原研保持一致;CDE对爆款生物类似药相继发布各品(product-specific)指导原则以规范开发;生物类似药相似性评价和适应症外推的指导原则亦正在起草,《药品注册管理办法》配套文件明确将“生物类似药”列为注册分类3.3。——可见,监管要求更高,监管“红利”也更多。



临床试验合规

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2015年 尽管彼年722,药监局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》,然而,经历过十年前药监风暴的“老人”并未意识到将要发生什么,没想到这将是载入史册的“722惨案”之始。2005~2009的系列整肃虽遏制了研发CMC造假,但临床造假/不合规却积弊已久且牵涉巨大,一直未“爆”。——不少人士“乐观”认为:政策一阵风,挺挺就过去。


2020年 2015~2020这五年,临床核查持续高压,这哪是一阵风,简直是新常态。第一年的战绩就超乎想象——将85%的注册申请斩落马下,上千申请被撤回,折戟者不乏金光闪耀的名企和大牌CRO。以往,中国制药人对外国人说的制药行业“高投入高风险高回报”三高特质缺少同感,历经痛感后,终是悟了,是否高回报且待商榷,这合规要求下的临床开发,高投入高风险确有白刃入肉的痛感。


注册检验前置

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2015 以1979年《新药管理办法》(试行)为始,规定:“新药申报需药检所检验”,从此沿袭,只在07版《药品注册管理办法》免除了化药临床试验申请的注册检验(生物制品不免),而上市申报后还得注册检验,上市后药学变更申报后大多也得注册检验,且注册检验需缴费。彼时,尚看不到改革注册检验的信号。


2020 在2016、2017年《药品注册管理办法》征求意见时引入“基于风险、基于审评”的注册检验概念,并释放出临床申报接受自检或第三方检验的信号;2017年注册检验免费了。但最重大的变革信号是在2019年释放的“前置检验”概念且在2020年得以实施。——尽管实操上因送检要求陡然提高,申请人可能一时难以达成“前置检验”;也鲜有申请人敢赌“基于审评不需要”而主动不送验,但从长远看,再经三五年磨合,注册检验前置乃至争取免检,都将逐渐成为常态。但另一方面,前置也意味着检验之时并未经过审评,且检验所不再担当为申请人修改标准的“外部QA+QC”,申请人需自担检验审评风险,对自身质控能力负责。


沟通交流程序化

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2015 彼时,与CDE的沟通多是长期以来习惯的申报后“事中沟通”,主要有周三“大厅谈”、三点后电话(常打不通)、以及审评中开“审评会”。罕有申报前的有效沟通交流。一方面,能“事前沟通”者往往极有排面,旁人羡煞这家人脉粗路子广;另一方面,“事前沟通”重大问题往往得不到实锤答复,往往是“申报上来才能case by case”。-申请人多在申报后和CDE“事中沟通”实锤重大问题。(严格意义上看盯着CDE网站看进度也算一种沟通交流,但信息量不足且缺乏互动)。


2020 现在,业界已习惯将重大问题申请前“事前沟通”中解决,从临床方案设计的重大考虑(如样本量讨价还价),争取进入加快程序(如优先审评必须在上市申请前沟通认可),到临床期间的药学重大变更情况,和CDE开个会提前咨询确认已是常规操作,项目管理中已经将事前沟通交流会视之为程序化里程碑。这要求在申报前达到一定成熟度,且申请人脑子得清楚,知道自己在干嘛想干嘛。——会议机制与ICH主要国家地区已趋同,令国外同行惊诧的是,开会居然免费。


新药以”全球新”为界

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2015 彼时政策层面开始吹风,要改革“新药”定义和范围,将从“中国新”变“全球新”。新药“身份”攸关申请人各种权益,过去几十年随着行业发展,虽屡次调整新药定义范围,但新药定义不严范围过宽使得“新药不新”的问题,一直存在。


2020 化药先行,2016年《化学药品注册分类改革工作方案》贯彻了“全球性”概念,2020新《药品注册管理办法》的配套文件中,化药、生物制品、中药相继调整了注册分类全球新才是新。新药的范围大幅度收窄,哪怕是原研进口,若不能赶上全球同步开发申报,在注册分类上也会被降维打击无缘“1类创新药”。



审评扩编清积压

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2015 彼时审评积压愈演愈烈,疯狂游泳池管理员游戏(一边出水一边进水池子里总有水)正在上演,CDE甚至请各省发兵勤王(派人入京协审),2015年一整年申请审结9601个虽掰赢了受理8211个,但池里还有17000个申请积压。——按这速度,得十来年才能清空。人力资源缺乏已成死结,于是终极对策出台,CDE开始了”大扩招”。


2020 历经扩招,CDE审评人员数量从90-扩张到了800+虽没达到1600的目标,但目前几已不存在积压,大体实现随到随审,且能支撑每年超过300场沟通交流会,竟还能起草制定大量技术指导原则。随着两个分中心的建立运转,将在人力资源上进一步支持审评。——希望审评人才体系与业界人才体系能有良性交互,形成稳定的“耗散体系”。


全球同步开发注册

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2015 国际多中心临床试验其实由来已久,90年代药监局尚未成立时,就已有国际多中心临床试验在开展。然而彼时全球同步开发上市是不可能的,政策上固化出两条红线:第一是进口药国外进入Ⅱ期之后,才能在中国报国际多中心;第二是进口药品国外批准上市之后,才能在中国申报上市。而2014年3月又有第三条红线,国际多中心临床不算报临床,国际多中心临床完成后要再报批一次临床,然后才能报批上市,即所谓“三报三批”。在这三条红线勾勒下,进口新药的境外上市时间和境内上市时间之差达5年以上。


2020 前述三条法规红线都被擦除,就药监法规层面而言,中国参与新药全球同步开发和上市的障碍已经扫清,同步已具备可能性。尽管在操作层面还存在大量困难,有药监之外困难如伦理审查漫长、人遗审批难过、国内临床试验资源不足等等;有企业内部困难如区域间样本量分配不协、中国区的开发权重不够,已有在研项目进度追不上等等。在执行层面相关的指导原则和工作流程也还没完全到位,ICH E17和E5左右挣扎,早期设计辨明“人种差异”尚有困难。但无论怎样,对于创新药全球开发和患者用药可及性而言,药监已有一个质的飞跃。



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