彭鹏：胆管癌靶向治疗研究进展

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专家介绍：彭鹏

南京药捷安康生物科技有限公司研究副总裁、正高级工程师、江苏省双创人才、清华大学药学院“创新药物研发与产业化”课程特聘讲师、清华大学医学院 EMTM“免疫治疗前沿研究与临床转化”课程特聘讲师、中国抗癌协会（CACA）临床研究专业委员会委员、美国癌症研究协会（AACR）会员、济南市第七批“5150”海外高层次创新人才、济南市首批千层次创新人才、山东省实验动物协会第四届理事会理事。

2005—2009 年美国加州大学洛杉矶分校/霍华德休斯医学研究所博士后，进行癌症基础研究工作。以第一作者在 Nature 发表文章 1 篇，在 JBC 等发表文章多篇，最高单篇被引用超过 80 次。2009—2011 年任中美冠科生物技术（北京）有限公司副总监，负责公司肿瘤外包服务技术平台的搭建。工作期间为公司与美国辉瑞公司的合作做出了突出贡献，其参与研发的抗肿瘤药物已经进入临床，其研发的技术平台已成为公司的核心技术之一。2011—2016 年任山东轩竹医药科技有限公司高级总监，以主持人或参加人身份共参与了 12 个小分子 1 类新药研究开发的全过程，主持 1 项国家十二五重大新药创制项目。在 ACS Med Chem Lett、《中国新药杂志》、《药学进展》等期刊上发表 5 篇论文。2016 年至今共同创立南京药捷安康生物科技有限公司，任研究副总裁。全面负责公司研发战略的制定和研发管线的建立、团队组建、外包公司的管理、参与公司发展重大战略的制定与实施，并具体负责公司肿瘤项目的研发、申报和临床工作。

正文

胆管癌靶向治疗研究进展

彭鹏 *，强晓妍，田玉伟，王慧敏

（南京药捷安康生物科技有限公司，江苏南京 210032）

[摘要]胆管癌 (CCA) 是源于胆管上皮细胞恶性增殖的较为少见的恶性肿瘤。因疾病早期无特异临床表现，诊断困难，一经诊断多为中晚期，无法手术。即使采取手术切除，术后生存率也较低。无手术指征的患者一线标准治疗 (SOC) 为吉西他滨联合顺铂，中位生存期小于 1 年。2020 年 4 月，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂培米替尼获美国 FDA 批准上市，成为全球首款胆管癌靶向药物。对近年胆管癌靶向治疗的进展进行综述，旨在为胆管癌的药物研发以及临床工作提供相关参考。

胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，临床少见，异质性极高，侵袭性较强且预后差 [1]。根据解剖位置的不同，胆管癌最常见的分类为：肝内胆管癌（intrahepatic CCA，iCCA）、肝门部胆管癌（perihilar CCA，pCCA）和远端胆管癌（distal CCA，dCCA），后两者也被合并称为肝外胆管癌（extrahepatic CCA，eCCA）。CCA与胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）合并称为胆道癌（biliary tract cancer，BTC）。CCA 全球发病率和死亡率近年均呈上升态势 [1]。据统计，2019 年，全球约有 40 万 CCA 新增发病病例，其中，亚洲近 28万例 [2]。

由于 CCA 患者（尤其是 iCCA）早期无明显临床症状，晚期才会出现盗汗、黄疸、腹腔积液、肝肿大等特异性临床表现，此时疾病经诊断多为中晚期。其中，可经手术 / 肝移植的患者仅约 35%，且术后易复发，5 年生存率大约为 5% ~ 15%[3]。对于不可手术或不适合局部治疗（如肝动脉介入治疗或射频/微波消融）的 CCA 患者，化疗和放疗是主要的治疗方式。其中顺铂联合吉西他滨（CisGem）被认为是目前 iCCA 全身化疗的一线金标准，中位总生存期（median overall survival，mOS）小于 1 年，预后不理想 [4-6]。放疗如外束放疗、立体定向放疗、质子束治疗等虽对 CCA 有一定的治疗作用，但由于不良反应较大、临床数据较少等原因，目前仍缺乏充分经临床验证的最佳治疗方案。对于进展过快或浸润转移的 CCA 患者来说，姑息治疗或减轻癌症症状的护理可能是患者唯一的治疗选择。此外，针对 CCA 的其他治疗方案包括参加临床试验，但由于 CCA 的异质性强，仅有部分有相对明确生物标记物的患者可以从临床试验中获益。

随着近年来生物检测技术的成熟，CCA 潜在的分子病理正在逐步被揭示。文献研究表明 [5]，CCA 均有极高的异质性。在 CCA 中，有近 40%的患者存在潜在的可靶向的基因突变，具有靶向治疗的可能，而针对 CCA 的精准分子靶向治疗也在当前治疗方法中日渐崭露头角，这其中包括成纤维细胞生长因子受体 2（fibroblast growth factorreceptor 2，FGFR2）抑制剂、神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）抑制剂、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）/c-ros 原癌基因 1（c-ros oncogene1，ROS1）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶 1/2（isocitratedehydrogenases 1/2，IDH1/2）抑制剂、BRAF 抑制剂等。目前已经或正在开展的 CCA 临床试验中，其中绝大部分为靶向治疗药物，本文对主要靶向治疗进展情况进行综述，旨在为 CCA 药物研发和临床工作提供相关参考。

1 受体酪氨酸激酶抑制剂

尽管因解剖位置和诱发病因的危险因素不同，CCA 基因组特征上有显著差异，但受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信号通路的异常激活依旧为 CCA 中较常见的一种异常。虽然表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂以及血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）/ 血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂在临床上已证明对化疗无明显联用增效作用 [7]，但近年来基因测序技术仍提供了很多RTK 相关的 CCA 治疗新靶点。

1.1 成纤维细胞生长因子受体抑制剂

FGFR 是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其包括FGFR1 ~ FGFR4 和无蛋白酪氨酸激酶域的成纤维细胞生长因子受体样 1（fibroblast growth factorreceptor like 1，FGFRL1）等 5 个蛋白。FGFRs 在成人体内具有重要的生理功能，包括器官发育、血管生成、细胞增殖和迁移、抗凋亡等。多项研究表明，FGFR 的异常（包括基因的融合、重排、易位和扩增）会产生 FGFR 持续的自身二聚化和磷酸化，从而导致持续过度的 FGFR 激活，通过成纤维细胞生长因子受体底物 2（fibroblast growth factor receptorsubstrate 2，FRS2）以及磷酸酯酶 C-γ（phospholipaseC-gamma，PLC-γ）激活下游丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）信号通路。其他信号通路，如信号传导及转录激活因子（signaltransducers and activators of transcription，STAT) 也同样会被激活，过度激活的相关下游信号造成肿瘤发生发展相关基因的异常表达，其与癌症的发病和进展密切相关 [9-10]。

其中 FGFR2 异常，尤其是基因融合突变（如BICC1，PPHLN1，CCDC6，MGEA5，TACC3），约占 iCCA 患者的 20%，而在 eCCA 患者中几乎不出现 [6,9,11-12]。大量临床前以及临床研究证明，靶向FGFR 为 CCA 的治疗提供了一种新的、令人振奋的治疗策略 [9]。FGFR 抑制剂在有关 CCA 治疗方面的研究进展见表 1。

1.1.1 培米替尼培米替尼是一种强效选择性的口服 FGFR1 ~ FGFR3 抑制剂，为目前全球首款也是唯一一个获美国 FDA 批准的 CCA 靶向药物。该药由美国知名的全球性生物制药公司美国因塞特基因组公司开发，2020 年 4 月被批准用于治疗成人晚期 CCA（尤其是既往接受过治疗、含有 FGFR2 融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性成人患者）。

在关键性的多中心Ⅱ期临床试验 FIGHT-202（NCT02924376）中 [14]，培米替尼（疗程为 28 d：d1—d21 服药 13.5 mg · d-1；d22—d28 停药）在 107例有 FGFR2 融合或重排的患者中，二线治疗客观缓解率（objective response rate，ORR）达到35.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）高达 82.2%，中位无进展生存期（median progressionfree survival，mPFS）为 6.9 个月，mOS 达 21.1 个月；而临床一线标准治疗（吉西他滨 + 顺铂联合用药，CisGem）的 mOS 仅为 11.7 个月 [15]。与靶点相关的高磷酸盐血症是最常见的 1/2 级不良事件（60%），通过控制磷酸盐摄入、使用磷酸盐结合剂以及利尿剂，可以控制不低于 3 级的不良事件中最常见的低磷血症（12%）。其他常见不良事件有脱发（49%）、腹泻（47%）、疲劳（42%）、指甲毒性（43%）和消化不良（40%）。另外，培米替尼可引起视网膜色素上皮脱离（retinal pigment epithelialdetachment，RPED），说明书建议服药前及服药过程中进行全面的眼科检查。同时培米替尼可引起胎儿伤害，育龄患者需谨慎。

除了二线治疗外，培米替尼Ⅲ期临床研究FIGHT-302（NCT03656536）将头对头与一线标准治疗方案 CisGem 比较，评估培米替尼一线治疗有FGFR2 基因融合或重排、不可手术切除的晚期或转移性 CCA 患者的疗效。

1.1.2 Infigratinib Infigratinib（BGJ398）是一种选择性口服 FGFR1~FGFR3 抑制剂，由 QED Therapeutics公司从瑞士诺华公司获得其开发权。Ⅱ期临床试验（NCT02150967）数据显示，infigratinib（疗程为28 d：d1—d21 服药 125 mg · d-1；d22—d28 停药）在一线治疗失败的 FGFR2 融合或其他变异的晚期或转移性 CCA 患者中，对 FGFR2 融合患者的 ORR 为18.8%，DCR 为 83.3%，对所有患者的预估 mPFS为 5.8 个月，药效持续时间有限。试验期间 25 例患者（41%）报道了 3 级或 4 级治疗相关不良事件，其中包括高磷酸盐血症（16.4%）、口腔炎（6.6%）和手足综合征（4.9%）[16]。

目前，Ⅲ期 PROOF 临床试验（NCT03773302）正在进行，此项实验将在约 350 例有 FGFR2 基因融合或重排、不可手术切除的晚期或转移性成年 CCA患者中进行，评估 infigratinib 与现有一线标准治疗方案 CisGem 对比的一线治疗疗效和安全性。2020年 1 月，FDA 授予 infigratinib 一线治疗该类患者的快速通道资格认定。

值得注意的是，Krook 等 [17] 以及 Goyal 等 [18]研究发现，临床 CCA 患者使用 infigratinib 后出现FGFR2 获得性耐药突变，包括 FGFR2 N549K/H、V564F、E565A、L617V/M、K641R、K659M 和K714R。临床前体外实验体系中也发现更多的类似获得性耐药突变类型，如 FGFR2 M537I、V564I、K659E/N 等，其他 FGFR 抑制剂（如 Debio 1347）对这些突变不敏感 [17,19]。

1.1.3 Futibatinib Futibatinib（TAS-120）是由大鹏药品工业和大冢制药共同研发的选择性 FGFR1~FGFR4不可逆抑制剂，其在体外对 FGFR2 野生型和多个获得性 FGFR2 突变（如 FGFR2 N549K、L617V、K659M、N549H、E565A）敏感。其中 N549K、L617V、K659M 可导致 infigratinib 和 Debio 1347 活性降低 12 ~ 39 倍，而 TAS-120 仍对其保持较高的抑制活性 [18]。2018 年美国癌症研究学会（AmericanAssociation for Cancer Research，AACR）大会摘要显示 [20]，infigratinib Ⅱ期临床试验中响应而后进展的 3 例 FGFR2 融合的 iCCA 患者中，2 例在TAS-120 的Ⅰ期临床试验（NCT02052778）中出现疾病缓解（partial response，PR），1 例病情稳定（stable disease，SD）7.3 个月 [20]。BGJ398 进展过程中的部分耐药突变在使用 TAS-120 治疗响应后恢复正常。2019 年该临床试验再次报道了 4 例曾接受 infigratinib 或 Debio 1347 耐药的 FGFR2 融合的iCCA 患者，服用 TAS-120 后，2 例达到 PR，2 例SD 达 5.1 ~ 17.2 个月 [18]。Ⅱ期临床 FOENIX-101 实验（NCT02052778）正在进行中。

除此之外，还有一些 FGFR 选择性抑制剂也在进行 FGFR 变异相关的 CCA 临床实验，如derazantinib（ARQ 087）、Debio1347、E7090 等。

1.2 神经营养因子受体酪氨酸激酶抑制剂

NTRK 由高度同源性的酪氨酸激酶受体 A（tyrosine kinase receptor A，TRK-A）、TRK-B、TRK-C 组成，由 NTRK 基因编码。NTRK 基因若与其他基因融合，可导致 TRK 蛋白处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应（包括下游 PLC-γ、MAPK 以及 PI3K 等信号通路的过度激活），导致细胞增殖、存活和侵袭异常，驱动 TRK 融合肿瘤的扩散和生长 [21]。

NTRK 基因是美国综合癌症网络（nationalcomprehensive cancer network，NCCN）指南新增的检测基因之一，NTRK 融合突变较为罕见，CCA中频率约 0.25%[22]、iCCA 中约 3.5%[23]。拉罗替尼（larotrectinib，LOXO-101）和恩曲替尼（entrectinib，RXDX-101）作为第 1 代 NTRK 抑制剂在 NTRK 融合阳性的患者中显示出快速而持续的临床响应，虽然患者中 CCA 患者例数稀少，但获得良好的初步结果 [22,24]。美国临床肿瘤学会（American Society ofClinical Oncology，ASCO）2020 年大会摘要显示，拉罗替尼在正在进行的针对携带 TRK 融合的成人肿瘤（包括CCA）患者的Ⅱ期篮式实验（NCT02122913、NCT02576431 和 NCT02637687）中，显示出惊人的药效，ORR高达71%，mPFS大于25.8个月[25]。同期，恩曲替尼也在进行类似的Ⅱ期试验（NCT02568267）。与 FGFR 抑制剂类似，第 1 代 NTRK 抑制剂临床应用中发现了基因突变导致的耐药现象，如 TRK-A出现 G595R 突变、TRK-B 出现 G639R 突变或者TRK-C 出现 G623R 突变等。针对其耐药位点的第 2代 NTRK 靶向药物 LOXO-195 目前正处于临床研究阶段，以期对抗第 1 代 NTRK 抑制剂用药后产生的耐药突变。NTRK 抑制剂在 CCA 适应证上的研究进展见表 2。

1.3 ALK 与 ROS1 抑制剂

ALK 为间变性淋巴瘤激酶，其基因融合突变是非小细胞肺癌常见的一种驱动基因。而染色体重排也会导致 ROS1 与多种不同结合体发生融合，产生持续的激酶活性，导致细胞持续增殖引发肿瘤的发生，在 CCA 中的发生率约为 8.7%[26]。ALK和 ROS1 激酶区域序列具有 49% 的同源性，在腺苷三磷酸（adenosine lriphosphate，ATP）结合位点则有高达 77% 的同源性，而存在的大多数差异发生在保守区域，因此推测 ALK 抑制剂可以用于 ROS1 变异的患者。ALK/ROS1 抑制剂色瑞替尼（ceritinib）和克唑替尼（crizotinib）在 CCA 患者中正在进行相关的Ⅱ期临床试验（NCT02374489，NCT02034981）。另外，上文提到的 NTRK 抑制剂恩曲替尼同时具有 ROS1/ALK 抑制活性，目前也在ROS1/ALK 融合的患者中进行相关药效和安全性的评估（NCT02568267）。

1.4 其他受体酪氨酸激酶抑制剂

除以上提及的靶点之外，对 2007—2014 年接受过人表皮生长因子受体 2（human epidermal growthfactor receptor 2，HER2/neu）靶向治疗（曲妥珠单抗、拉帕替尼或帕妥珠单抗），含 HER2/neu 基因异常或蛋白过表达的晚期 CCA 及 GBC 回顾性分析，9 例 GBC 患者中 3 例 SD，4 例 PR，1 例 CR。而CCA 患者中 HER2/neu 突变比例更高，未发现影像学响应。因此在 HER2 阳性的 CCA 患者中单独或联合化疗使用靶向 HER2 的小分子药物仍需要进一步的临床数据支持 [27]。其他 RTK 抑制剂在 CCA 适应证上的研究进展见表 3。

2 异柠檬酸脱氢酶抑制剂

IDH1/2 是柠檬酸循环中催化异柠檬酸转化为 α酮戊二酸（α-ketoglutaric acid，α-KG）的关键酶。IDH 基因突变使催化合成 α-KG 的活性下降，却同时提高了促癌代谢物 2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutaricacid，2-HG）的生成，引发组蛋白以及 DNA 甲基化异常，从而导致肿瘤的发生发展 [28]。

IDH 抑制剂通过降低 2-HG 的异常产生而发挥作用，减少恶性细胞分化 [29]。约有 14% 的 iCCA 患者携带 IDH 基因异常，而在 eCCA 患者中较少发生，且 IDH1 基因异常比 IDH2 更为常见 [30]。

2.1 艾伏尼布

艾伏尼布是一种针对 IDH1 突变的强效口服靶向抑制剂，由 Agios Pharmaceuticals 公司研发，被批准用于不能接受强化化疗的新诊断以及复发或难治性 IDH1 突变型急性髓细胞白血病（acutemyelogenous leukemia，AML）患者。在既往化疗失败的 73 例 IDH1 突变晚期 CCA 的Ⅰ期研究（NCT02073994）中，结果显示艾伏尼布组的mPFS 为 3.8 个月，mOS 为 13.8 个月 [31]。

关键性Ⅲ期ClarIDHy临床试验（NCT02989857）中，在 185 例接受过至少二线治疗并携带 IDH1 基因突变晚期胆管癌患者中，500 mg 艾伏尼布（共计124 例患者）mPFS 为 2.7 个月（安慰剂组 1.4 个月），mOS为10.8个月（安慰剂组校正数据后为6.0个月）。艾伏尼布组 ORR 为 2%，其中包括 3 例 PR 和 63 例SD；安慰剂组患者均未达到客观缓解，17 例患者为SD[32]。艾伏尼布组常见的不良反应是腹水、恶心、乏力、腹泻等，整体耐受性较佳。艾伏尼布整体药效相较于 FGFR 抑制剂而言略逊色，但考虑到 IDH和 FGFR2 变异的不重叠性，IDH 抑制剂的开发对于含有 IDH 变异的患者亚群，仍具有不可或缺的临床意义。

2.2 恩西地平

恩西地平是一种针对 IDH2 突变的强效口服靶向抑制剂，由 Celgene 与 Agios Pharmaceuticals 共同研发，于 2017 年获美国 FDA 批准上市（商品名：Idhifa®），用于治疗含有 IDH2 突变的复发性或难治性 AML 患者，是首个针对肿瘤代谢的抗癌药物。其开展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，主要在有 IDH2 突变的实体瘤患者（包括 iCCA 患者，NCT02273739）中评估其有效性，虽然该试验已于 2016 年完成，但至今仍未有有关具体疗效的相关结果披露。

其他仍有一些 IDH1、IDH2 或泛 IDH 抑制剂也在不同的临床阶段（如 NCT02481154 和 NCT02381886等）。关于 IDH 靶向抑制剂的获得性耐药机制，现暂不明确。研究推测，IDH 不同亚型之间的互相代偿转化是可能的机制之一，如 IDH1 变异转向 IDH2异常或反之亦然，IDH1 获得性耐药的患者可能在使用 IDH2 抑制剂中获益 [33]。

3 BRAF 激酶抑制剂

BRAF 是一种属于 RAF 蛋白家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该蛋白通过 MAPK 通路参与信号转导，刺激细胞的生长和存活。BRAF基因突变（V600E）可导致激酶活化，引发持续的信号通路激活，从而促进肿瘤发生。BRAF 突变在 CCA 中主要发生在iCCA，占比约 1% ~ 3%，80% 以上为 BRAF V600E突变 [34]。目前已有针对 BRAF V600E 的靶向抑制剂，如维罗非尼（vemurafenib）、达拉非尼（dabrafenib）等。维罗非尼的一项Ⅱ期篮式实验（NCT 01524978）中，8 例 iCCA 患者仅有 1 例患者部分缓解 [35]，推测其药效受限机制可能与其在结直肠癌中类似，与EGFR 的反馈激活有关，联合 MEK 抑制剂可能有所改善 [36]。达拉非尼联合使用曲美替尼（MEK 抑制剂）在 iCCA 患者中显示持续的临床响应 [37]，在 33例（32 例可评估）CCA 患者中（NCT02034110）ORR 为 41%，54% 的患者缓解持续时间不小于 6 个月，mPFS 为 7.2 个月，mOS 为 11.3 个月 [38]。

4 其他

除以上提及的，仍有一些 CCA 相关靶点处于早期研究中。对含有乳腺癌易感基因（breast cancersusceptibility gene，BRCA）突变的 CCA 患者临床实验进行回顾性分析，使用聚 ADP 核糖聚合酶（polyADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂的4例患者中，其中 1 例 mPFS 可达到 42.6 个月 [39]。其他 PARP 抑制剂，如尼拉帕利和奥拉帕里布目前正在对含有异常 DNA 修复基因突变的 CCA 患者中进行疗效评估（NCT04042831、NCT03207347）。

Janus 激酶 (Janus kinase，JAK)/STAT 的异常激活在约 50% 的 CCA 患者中可以被观察到，STAT3的过度激活在 iCCA 患者中更为常见 [40]。SphK-2 抑制剂 Opaganib（Yeliva ®，ABC294640），可以抑制STAT3的磷酸化激活，在Ⅰ期临床试验（NCT01488513）中初步显示出对 CCA 的阳性疗效。Opagani 单用治疗晚期 CCA 的单臂Ⅱa 期研究（NCT03377179）已达到预先设定的疗效目标（即 12 例患者中至少有 1例响应），目前正在进行 Opagani 单用或联用硫酸羟基氯喹的入组及疗效评估。

在 iCCA 和 eCCA 患者中均发现了 cMET 的扩增和过表达，且其与生存周期的缩短有关 [41]。但cMET 抑制剂单药的临床疗效不佳 [42]，与化疗药物（吉西他滨）联用似乎更有希望 [43]。

5 结语

吉西他滨联用顺铂依旧是临床 CCA 的一线标准治疗方案，该疗法的患者 mPFS 小于 1 年。越来越多的证据表明，针对 CCA，特别是 iCCA 方向，临床涌现了更多的小分子靶向疗法的相关研究，如靶向 FGFR2、IDH1/2、NTRK 等。2020 年，培米替尼获批成为全球首个明确用于治疗 CCA 的药物，突破了 CCA 多年“零靶向药物”的困境。NTRK 也成为 NCCN 指南新增的检测基因之一，让具有该靶向基因突变的患者有药可用。总览中国 CCA 临床实验进展（Ⅰ/Ⅱ期），目前大多数为 FGFR 抑制剂，包括和记中国医药科技有限公司的 HMPL-453、广东众生药业股份有限公司的 ZSP1241 以及培米替尼和E7090 等。然而也需要关注随着靶向药物的临床使用而带来的耐药性问题。相信随着篮式实验的推广以及测序手段的发展，不久的将来，会有更多的靶向药获批用于CCA患者，大幅提高患者的生存获益。

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