彭鹏:胆管癌靶向治疗研究进展

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专家介绍:彭 鹏

彭鹏:胆管癌靶向治疗研究进展
南京药捷安康生物科技有限公司研究副总裁、正高级工程师、江苏省双创人才、清华大学药学院“创新药物研发与产业化”课程特聘讲师、清华大学医学院 EMTM“免疫治疗前沿研究与临床转化”课程特聘讲师、中国抗癌协会(CACA)临床研究专业委员会委员、美国癌症研究协会(AACR)会员、济南市第七批“5150”海外高层次创新人才、济南市首批千层次创新人才、山东省实验动物协会第四届理事会理事。
2005—2009 年美国加州大学洛杉矶分校/霍华德休斯医学研究所博士后,进行癌症基础研究工作。以第一作者在 Nature 发表文章 1 篇,在 JBC 等发表文章多篇,最高单篇被引用超过 80 次。2009—2011 年任中美冠科生物技术(北京)有限公司副总监,负责公司肿瘤外包服务技术平台的搭建。工作期间为公司与美国辉瑞公司的合作做出了突出贡献,其参与研发的抗肿瘤药物已经进入临床,其研发的技术平台已成为公司的核心技术之一。2011—2016 年任山东轩竹医药科技有限公司高级总监,以主持人或参加人身份共参与了 12 个小分子 1 类新药研究开发的全过程,主持 1 项国家十二五重大新药创制项目。在 ACS Med Chem Lett、《中国新药杂志》、《药学进展》等期刊上发表 5 篇论文。2016 年至今共同创立南京药捷安康生物科技有限公司,任研究副总裁。全面负责公司研发战略的制定和研发管线的建立、团队组建、外包公司的管理、参与公司发展重大战略的制定与实施,并具体负责公司肿瘤项目的研发、申报和临床工作。

正文

胆管癌靶向治疗研究进展

彭鹏 *,强晓妍,田玉伟,王慧敏

(南京药捷安康生物科技有限公司,江苏 南京 210032)

[摘要]胆管癌 (CCA) 是源于胆管上皮细胞恶性增殖的较为少见的恶性肿瘤。因疾病早期无特异临床表现,诊断困难,一经诊断多为中晚期,无法手术。即使采取手术切除,术后生存率也较低。无手术指征的患者一线标准治疗 (SOC) 为吉西他滨联合顺铂,中位生存期小于 1 年。2020 年 4 月,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂培米替尼获美国 FDA 批准上市,成为全球首款胆管癌靶向药物。对近年胆管癌靶向治疗的进展进行综述,旨在为胆管癌的药物研发以及临床工作提供相关参考。
胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤,临床少见,异质性极高,侵袭性较强且预后差 [1]。根据解剖位置的不同,胆管癌最常见的分类为:肝内胆管癌(intrahepatic CCA,iCCA)、肝门部胆管癌(perihilar CCA,pCCA)和远端胆管癌(distal CCA,dCCA),后两者也被合并称为肝外胆管癌(extrahepatic CCA,eCCA)。CCA与胆囊癌(gallbladder cancer,GBC)合并称为胆道癌(biliary tract cancer,BTC)。CCA 全球发病率和死亡率近年均呈上升态势 [1]。据统计,2019 年,全球约有 40 万 CCA 新增发病病例,其中,亚洲近 28万例 [2]。
由于 CCA 患者(尤其是 iCCA)早期无明显临床症状,晚期才会出现盗汗、黄疸、腹腔积液、肝肿大等特异性临床表现,此时疾病经诊断多为中晚期。其中,可经手术 / 肝移植的患者仅约 35%,且术后易复发,5 年生存率大约为 5% ~ 15%[3]。对于不可手术或不适合局部治疗(如肝动脉介入治疗或射频/微波消融)的 CCA 患者,化疗和放疗是主要的治疗方式。其中顺铂联合吉西他滨(CisGem)被认为是目前 iCCA 全身化疗的一线金标准,中位总生存期(median overall survival,mOS)小于 1 年,预后不理想 [4-6]。放疗如外束放疗、立体定向放疗、质子束治疗等虽对 CCA 有一定的治疗作用,但由于不良反应较大、临床数据较少等原因,目前仍缺乏充分经临床验证的最佳治疗方案。对于进展过快或浸润转移的 CCA 患者来说,姑息治疗或减轻癌症症状的护理可能是患者唯一的治疗选择。此外,针对 CCA 的其他治疗方案包括参加临床试验,但由于 CCA 的异质性强,仅有部分有相对明确生物标记物的患者可以从临床试验中获益。
随着近年来生物检测技术的成熟,CCA 潜在的分子病理正在逐步被揭示。文献研究表明 [5],CCA 均有极高的异质性。在 CCA 中,有近 40%的患者存在潜在的可靶向的基因突变,具有靶向治疗的可能,而针对 CCA 的精准分子靶向治疗也在当前治疗方法中日渐崭露头角,这其中包括成纤维细胞生长因子受体 2(fibroblast growth factorreceptor 2,FGFR2)抑制剂、神经营养因子受体酪氨 酸 激 酶(neurotrophin receptor kinase,NTRK)抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphomakinase,ALK)/c-ros 原癌基因 1(c-ros oncogene1,ROS1)抑制剂、异柠檬酸脱氢酶 1/2(isocitratedehydrogenases 1/2,IDH1/2)抑制剂、BRAF 抑制剂等。目前已经或正在开展的 CCA 临床试验中,其中绝大部分为靶向治疗药物,本文对主要靶向治疗进展情况进行综述,旨在为 CCA 药物研发和临床工作提供相关参考。

1 受体酪氨酸激酶抑制剂

尽管因解剖位置和诱发病因的危险因素不同,CCA 基因组特征上有显著差异,但受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)信号通路的异常激活依旧为 CCA 中较常见的一种异常。虽然表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂以及血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)/ 血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制剂在临床上已证明对化疗无明显联用增效作用 [7],但近年来基因测序技术仍提供了很多RTK 相关的 CCA 治疗新靶点。
1.1 成纤维细胞生长因子受体抑制剂
FGFR 是一类跨膜酪氨酸激酶受体,其包括FGFR1 ~ FGFR4 和无蛋白酪氨酸激酶域的成纤维细胞生长因子受体样 1(fibroblast growth factorreceptor like 1,FGFRL1)等 5 个蛋白。FGFRs 在成人体内具有重要的生理功能,包括器官发育、血管生成、细胞增殖和迁移、抗凋亡等。多项研究表明,FGFR 的异常(包括基因的融合、重排、易位和扩增)会产生 FGFR 持续的自身二聚化和磷酸化,从而导致持续过度的 FGFR 激活,通过成纤维细胞生长因子受体底物 2(fibroblast growth factor receptorsubstrate 2,FRS2)以及磷酸酯酶 C-γ(phospholipaseC-gamma,PLC-γ)激活下游丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB)信号通路。其他信号通路,如信号传导及转录激活因子(signaltransducers and activators of transcription,STAT) 也同样会被激活,过度激活的相关下游信号造成肿瘤发生发展相关基因的异常表达,其与癌症的发病和进展密切相关 [9-10]。
其中 FGFR2 异常,尤其是基因融合突变(如BICC1,PPHLN1,CCDC6,MGEA5,TACC3),约占 iCCA 患者的 20%,而在 eCCA 患者中几乎不出现 [6,9,11-12]。大量临床前以及临床研究证明,靶向FGFR 为 CCA 的治疗提供了一种新的、令人振奋的治疗策略 [9]。FGFR 抑制剂在有关 CCA 治疗方面的研究进展见表 1。
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1.1.1 培米替尼 培米替尼是一种强效选择性的口服 FGFR1 ~ FGFR3 抑制剂,为目前全球首款也是唯一一个获美国 FDA 批准的 CCA 靶向药物。该药由美国知名的全球性生物制药公司美国因塞特基因组公司开发,2020 年 4 月被批准用于治疗成人晚期 CCA(尤其是既往接受过治疗、含有 FGFR2 融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性成人患者)。
在关键性的多中心Ⅱ期临床试验 FIGHT-202(NCT02924376)中 [14],培米替尼(疗程为 28 d:d1—d21 服药 13.5 mg · d-1;d22—d28 停药)在 107例有 FGFR2 融合或重排的患者中,二线治疗客观 缓 解 率(objective response rate,ORR)达到35.5%,疾病控制率(disease control rate,DCR)高达 82.2%,中位无进展生存期(median progressionfree survival,mPFS) 为 6.9 个 月,mOS 达 21.1 个月;而临床一线标准治疗(吉西他滨 + 顺铂联合用 药,CisGem) 的 mOS 仅 为 11.7 个 月 [15]。与靶点相关的高磷酸盐血症是最常见的 1/2 级不良事件(60%),通过控制磷酸盐摄入、使用磷酸盐结合剂以及利尿剂,可以控制不低于 3 级的不良事件中最常见的低磷血症(12%)。其他常见不良事件有脱发(49%)、腹泻(47%)、疲劳(42%)、指甲毒性(43%)和消化不良(40%)。另外,培米替尼可引起视网膜色素上皮脱离(retinal pigment epithelialdetachment,RPED),说明书建议服药前及服药过程中进行全面的眼科检查。同时培米替尼可引起胎儿伤害,育龄患者需谨慎。
除了二线治疗外,培米替尼Ⅲ期临床研究FIGHT-302(NCT03656536)将头对头与一线标准治疗方案 CisGem 比较,评估培米替尼一线治疗有FGFR2 基因融合或重排、不可手术切除的晚期或转移性 CCA 患者的疗效。
1.1.2 Infigratinib Infigratinib(BGJ398)是一种选择性口服 FGFR1~FGFR3 抑制剂,由 QED Therapeutics公司从瑞士诺华公司获得其开发权。Ⅱ期临床试验(NCT02150967)数据显示,infigratinib(疗程为28 d:d1—d21 服药 125 mg · d-1;d22—d28 停药)在一线治疗失败的 FGFR2 融合或其他变异的晚期或转移性 CCA 患者中,对 FGFR2 融合患者的 ORR 为18.8%,DCR 为 83.3%,对所有患者的预估 mPFS为 5.8 个月,药效持续时间有限。试验期间 25 例患者(41%)报道了 3 级或 4 级治疗相关不良事件,其中包括高磷酸盐血症(16.4%)、口腔炎(6.6%)和手足综合征(4.9%)[16]。
目前,Ⅲ期 PROOF 临床试验(NCT03773302)正在进行,此项实验将在约 350 例有 FGFR2 基因融合或重排、不可手术切除的晚期或转移性成年 CCA患者中进行,评估 infigratinib 与现有一线标准治疗方案 CisGem 对比的一线治疗疗效和安全性。2020年 1 月,FDA 授予 infigratinib 一线治疗该类患者的快速通道资格认定。
值得注意的是,Krook 等 [17] 以及 Goyal 等 [18]研究发现,临床 CCA 患者使用 infigratinib 后出现FGFR2 获得性耐药突变,包括 FGFR2 N549K/H、V564F、E565A、L617V/M、K641R、K659M 和K714R。临床前体外实验体系中也发现更多的类似获得性耐药突变类型,如 FGFR2 M537I、V564I、K659E/N 等,其他 FGFR 抑制剂(如 Debio 1347)对这些突变不敏感 [17,19]。
1.1.3 Futibatinib Futibatinib(TAS-120)是由大鹏药品工业和大冢制药共同研发的选择性 FGFR1~FGFR4不可逆抑制剂,其在体外对 FGFR2 野生型和多个获得性 FGFR2 突 变( 如 FGFR2 N549K、L617V、K659M、N549H、E565A) 敏 感。其 中 N549K、L617V、K659M 可导致 infigratinib 和 Debio 1347 活性降低 12 ~ 39 倍,而 TAS-120 仍对其保持较高的抑制活性 [18]。2018 年美国癌症研究学会(AmericanAssociation for Cancer Research,AACR)大会摘要显示 [20],infigratinib Ⅱ期临床试验中响应而后进展的 3 例 FGFR2 融合的 iCCA 患 者 中,2 例 在TAS-120 的Ⅰ期临床试验(NCT02052778)中出现疾 病 缓 解(partial response,PR),1 例病情稳定(stable disease,SD)7.3 个月 [20]。BGJ398 进展过程中的部分耐药突变在使用 TAS-120 治疗响应后恢复正常。2019 年该临床试验再次报道了 4 例曾接受 infigratinib 或 Debio 1347 耐药的 FGFR2 融合的iCCA 患者,服用 TAS-120 后,2 例达到 PR,2 例SD 达 5.1 ~ 17.2 个月 [18]。Ⅱ期临床 FOENIX-101 实验(NCT02052778)正在进行中。
除 此 之 外, 还 有 一 些 FGFR 选择性抑制剂也在进行 FGFR 变异相关的 CCA 临床实验,如derazantinib(ARQ 087)、Debio1347、E7090 等。
1.2 神经营养因子受体酪氨酸激酶抑制剂
NTRK 由高度同源性的酪氨酸激酶受体 A(tyrosine kinase receptor A,TRK-A)、TRK-B、TRK-C 组成,由 NTRK 基因编码。NTRK 基因若与其他基因融合,可导致 TRK 蛋白处于持续活跃状态,引发永久性的信号级联反应(包括下游 PLC-γ、MAPK 以及 PI3K 等信号通路的过度激活),导致细胞增殖、存活和侵袭异常,驱动 TRK 融合肿瘤的扩散和生长 [21]。
NTRK 基 因 是 美 国 综 合 癌 症 网 络(nationalcomprehensive cancer network,NCCN)指南新增的检测基因之一,NTRK 融合突变较为罕见,CCA中频率约 0.25%[22]、iCCA 中约 3.5%[23]。拉罗替尼(larotrectinib,LOXO-101)和恩曲替尼(entrectinib,RXDX-101)作为第 1 代 NTRK 抑制剂在 NTRK 融合阳性的患者中显示出快速而持续的临床响应,虽然患者中 CCA 患者例数稀少,但获得良好的初步结果 [22,24]。美国临床肿瘤学会(American Society ofClinical Oncology,ASCO)2020 年大会摘要显示,拉罗替尼在正在进行的针对携带 TRK 融合的成人肿瘤(包括CCA)患者的Ⅱ期篮式实验(NCT02122913、NCT02576431 和 NCT02637687)中,显示出惊人的药效,ORR高达71%,mPFS大于25.8个月[25]。同期,恩曲替尼也在进行类似的Ⅱ期试验(NCT02568267)。与 FGFR 抑制剂类似,第 1 代 NTRK 抑制剂临床应用中发现了基因突变导致的耐药现象,如 TRK-A出 现 G595R 突 变、TRK-B 出 现 G639R 突变或者TRK-C 出现 G623R 突变等。针对其耐药位点的第 2代 NTRK 靶向药物 LOXO-195 目前正处于临床研究阶段,以期对抗第 1 代 NTRK 抑制剂用药后产生的耐药突变。NTRK 抑制剂在 CCA 适应证上的研究进展见表 2。
1.3 ALK 与 ROS1 抑制剂
ALK 为间变性淋巴瘤激酶,其基因融合突变是非小细胞肺癌常见的一种驱动基因。而染色体重排也会导致 ROS1 与多种不同结合体发生融合,产生持续的激酶活性,导致细胞持续增殖引发肿瘤的发生,在 CCA 中的发生率约为 8.7%[26]。ALK和 ROS1 激酶区域序列具有 49% 的同源性,在腺苷 三 磷 酸(adenosine lriphosphate,ATP)结合位点则有高达 77% 的同源性,而存在的大多数差异发生在保守区域,因此推测 ALK 抑制剂可以用于 ROS1 变异的患者。ALK/ROS1 抑制剂色瑞替尼(ceritinib)和克唑替尼(crizotinib)在 CCA 患者中正在进行相关的Ⅱ期临床试验(NCT02374489,NCT02034981)。另外,上文提到的 NTRK 抑制剂恩曲替尼同时具有 ROS1/ALK 抑制活性,目前也在ROS1/ALK 融合的患者中进行相关药效和安全性的评估(NCT02568267)。
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1.4 其他受体酪氨酸激酶抑制剂
除以上提及的靶点之外,对 2007—2014 年接受过人表皮生长因子受体 2(human epidermal growthfactor receptor 2,HER2/neu)靶向治疗(曲妥珠单抗、拉帕替尼或帕妥珠单抗),含 HER2/neu 基因异常或蛋白过表达的晚期 CCA 及 GBC 回顾性分析,9 例 GBC 患者中 3 例 SD,4 例 PR,1 例 CR。而CCA 患者中 HER2/neu 突变比例更高,未发现影像学响应。因此在 HER2 阳性的 CCA 患者中单独或联合化疗使用靶向 HER2 的小分子药物仍需要进一步的临床数据支持 [27]。其他 RTK 抑制剂在 CCA 适应证上的研究进展见表 3。
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2 异柠檬酸脱氢酶抑制剂
IDH1/2 是柠檬酸循环中催化异柠檬酸转化为 α酮戊二酸(α-ketoglutaric acid,α-KG)的关键酶。IDH 基因突变使催化合成 α-KG 的活性下降,却同时提高了促癌代谢物 2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutaricacid,2-HG)的生成,引发组蛋白以及 DNA 甲基化异常,从而导致肿瘤的发生发展 [28]。
IDH 抑制剂通过降低 2-HG 的异常产生而发挥作用,减少恶性细胞分化 [29]。约有 14% 的 iCCA 患者携带 IDH 基因异常,而在 eCCA 患者中较少发生,且 IDH1 基因异常比 IDH2 更为常见 [30]。
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2.1 艾伏尼布
艾伏尼布是一种针对 IDH1 突变的强效口服靶向抑制剂,由 Agios Pharmaceuticals 公司研发,被批准用于不能接受强化化疗的新诊断以及复发或难治性 IDH1 突变型急性髓细胞白血病(acutemyelogenous leukemia,AML) 患 者。在 既 往 化疗失败的 73 例 IDH1 突变晚期 CCA 的Ⅰ期研究(NCT02073994) 中, 结 果 显 示 艾 伏 尼 布 组 的mPFS 为 3.8 个月,mOS 为 13.8 个月 [31]。
关键性Ⅲ期ClarIDHy临床试验(NCT02989857)中,在 185 例接受过至少二线治疗并携带 IDH1 基因突变晚期胆管癌患者中,500 mg 艾伏尼布(共计124 例患者)mPFS 为 2.7 个月(安慰剂组 1.4 个月),mOS为10.8个月(安慰剂组校正数据后为6.0个月)。艾伏尼布组 ORR 为 2%,其中包括 3 例 PR 和 63 例SD;安慰剂组患者均未达到客观缓解,17 例患者为SD[32]。艾伏尼布组常见的不良反应是腹水、恶心、乏力、腹泻等,整体耐受性较佳。艾伏尼布整体药效相较于 FGFR 抑制剂而言略逊色,但考虑到 IDH和 FGFR2 变异的不重叠性,IDH 抑制剂的开发对于含有 IDH 变异的患者亚群,仍具有不可或缺的临床意义。
2.2 恩西地平
恩西地平是一种针对 IDH2 突变的强效口服靶向抑制剂,由 Celgene 与 Agios Pharmaceuticals 共同研发,于 2017 年获美国 FDA 批准上市(商品名:Idhifa®),用于治疗含有 IDH2 突变的复发性或难治性 AML 患者,是首个针对肿瘤代谢的抗癌药物。其开展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,主要在有 IDH2 突变的实体瘤患者(包括 iCCA 患者,NCT02273739)中评估其有效性,虽然该试验已于 2016 年完成,但至今仍未有有关具体疗效的相关结果披露。
其他仍有一些 IDH1、IDH2 或泛 IDH 抑制剂也在不同的临床阶段(如 NCT02481154 和 NCT02381886等)。关于 IDH 靶向抑制剂的获得性耐药机制,现暂不明确。研究推测,IDH 不同亚型之间的互相代偿转化是可能的机制之一,如 IDH1 变异转向 IDH2异常或反之亦然,IDH1 获得性耐药的患者可能在使用 IDH2 抑制剂中获益 [33]。
3 BRAF 激酶抑制剂
BRAF 是一种属于 RAF 蛋白家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,该蛋白通过 MAPK 通路参与信号转导,刺激细胞的生长和存活。BRAF基因突变(V600E)可导致激酶活化,引发持续的信号通路激活,从而促进肿瘤发生。BRAF 突变在 CCA 中主要发生在iCCA,占比约 1% ~ 3%,80% 以上为 BRAF V600E突变 [34]。目前已有针对 BRAF V600E 的靶向抑制剂,如维罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)等。维罗非尼的一项Ⅱ期篮式实验(NCT 01524978)中,8 例 iCCA 患者仅有 1 例患者部分缓解 [35],推测其药效受限机制可能与其在结直肠癌中类似,与EGFR 的反馈激活有关,联合 MEK 抑制剂可能有所改善 [36]。达拉非尼联合使用曲美替尼(MEK 抑制剂)在 iCCA 患者中显示持续的临床响应 [37],在 33例(32 例可评估)CCA 患 者 中(NCT02034110)ORR 为 41%,54% 的患者缓解持续时间不小于 6 个月,mPFS 为 7.2 个月,mOS 为 11.3 个月 [38]。
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4 其他
除以上提及的,仍有一些 CCA 相关靶点处于早期研究中。对含有乳腺癌易感基因(breast cancersusceptibility gene,BRCA)突变的 CCA 患者临床实验进行回顾性分析,使用聚 ADP 核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂的4例患者中,其中 1 例 mPFS 可达到 42.6 个月 [39]。其他 PARP 抑制剂,如尼拉帕利和奥拉帕里布目前正在对含有异常 DNA 修复基因突变的 CCA 患者中进行疗效评估(NCT04042831、NCT03207347)。
Janus 激酶 (Janus kinase,JAK)/STAT 的异常激活在约 50% 的 CCA 患者中可以被观察到,STAT3的过度激活在 iCCA 患者中更为常见 [40]。SphK-2 抑制 剂 Opaganib(Yeliva ®,ABC294640), 可 以 抑 制STAT3的磷酸化激活,在Ⅰ期临床试验(NCT01488513)中初步显示出对 CCA 的阳性疗效。Opagani 单用治疗晚期 CCA 的单臂Ⅱa 期研究(NCT03377179)已达到预先设定的疗效目标(即 12 例患者中至少有 1例响应),目前正在进行 Opagani 单用或联用硫酸羟基氯喹的入组及疗效评估。
在 iCCA 和 eCCA 患者中均发现了 cMET 的扩增和过表达,且其与生存周期的缩短有关 [41]。但cMET 抑制剂单药的临床疗效不佳 [42],与化疗药物(吉西他滨)联用似乎更有希望 [43]。
5 结语
吉西他滨联用顺铂依旧是临床 CCA 的一线标准治疗方案,该疗法的患者 mPFS 小于 1 年。越来越多的证据表明,针对 CCA,特别是 iCCA 方向,临床涌现了更多的小分子靶向疗法的相关研究,如靶向 FGFR2、IDH1/2、NTRK 等。2020 年,培米替尼获批成为全球首个明确用于治疗 CCA 的药物,突破了 CCA 多年“零靶向药物”的困境。NTRK 也成为 NCCN 指南新增的检测基因之一,让具有该靶向基因突变的患者有药可用。总览中国 CCA 临床实验进展(Ⅰ/Ⅱ期),目前大多数为 FGFR 抑制剂,包括和记中国医药科技有限公司的 HMPL-453、广东众生药业股份有限公司的 ZSP1241 以及培米替尼和E7090 等。然而也需要关注随着靶向药物的临床使用而带来的耐药性问题。相信随着篮式实验的推广以及测序手段的发展,不久的将来,会有更多的靶向药获批用于CCA患者,大幅提高患者的生存获益。
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专家介绍:彭 鹏

彭鹏:胆管癌靶向治疗研究进展
南京药捷安康生物科技有限公司研究副总裁、正高级工程师、江苏省双创人才、清华大学药学院“创新药物研发与产业化”课程特聘讲师、清华大学医学院 EMTM“免疫治疗前沿研究与临床转化”课程特聘讲师、中国抗癌协会(CACA)临床研究专业委员会委员、美国癌症研究协会(AACR)会员、济南市第七批“5150”海外高层次创新人才、济南市首批千层次创新人才、山东省实验动物协会第四届理事会理事。
2005—2009 年美国加州大学洛杉矶分校/霍华德休斯医学研究所博士后,进行癌症基础研究工作。以第一作者在 Nature 发表文章 1 篇,在 JBC 等发表文章多篇,最高单篇被引用超过 80 次。2009—2011 年任中美冠科生物技术(北京)有限公司副总监,负责公司肿瘤外包服务技术平台的搭建。工作期间为公司与美国辉瑞公司的合作做出了突出贡献,其参与研发的抗肿瘤药物已经进入临床,其研发的技术平台已成为公司的核心技术之一。2011—2016 年任山东轩竹医药科技有限公司高级总监,以主持人或参加人身份共参与了 12 个小分子 1 类新药研究开发的全过程,主持 1 项国家十二五重大新药创制项目。在 ACS Med Chem Lett、《中国新药杂志》、《药学进展》等期刊上发表 5 篇论文。2016 年至今共同创立南京药捷安康生物科技有限公司,任研究副总裁。全面负责公司研发战略的制定和研发管线的建立、团队组建、外包公司的管理、参与公司发展重大战略的制定与实施,并具体负责公司肿瘤项目的研发、申报和临床工作。

正文

胆管癌靶向治疗研究进展

彭鹏 *,强晓妍,田玉伟,王慧敏

(南京药捷安康生物科技有限公司,江苏 南京 210032)

[摘要]胆管癌 (CCA) 是源于胆管上皮细胞恶性增殖的较为少见的恶性肿瘤。因疾病早期无特异临床表现,诊断困难,一经诊断多为中晚期,无法手术。即使采取手术切除,术后生存率也较低。无手术指征的患者一线标准治疗 (SOC) 为吉西他滨联合顺铂,中位生存期小于 1 年。2020 年 4 月,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂培米替尼获美国 FDA 批准上市,成为全球首款胆管癌靶向药物。对近年胆管癌靶向治疗的进展进行综述,旨在为胆管癌的药物研发以及临床工作提供相关参考。
胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤,临床少见,异质性极高,侵袭性较强且预后差 [1]。根据解剖位置的不同,胆管癌最常见的分类为:肝内胆管癌(intrahepatic CCA,iCCA)、肝门部胆管癌(perihilar CCA,pCCA)和远端胆管癌(distal CCA,dCCA),后两者也被合并称为肝外胆管癌(extrahepatic CCA,eCCA)。CCA与胆囊癌(gallbladder cancer,GBC)合并称为胆道癌(biliary tract cancer,BTC)。CCA 全球发病率和死亡率近年均呈上升态势 [1]。据统计,2019 年,全球约有 40 万 CCA 新增发病病例,其中,亚洲近 28万例 [2]。
由于 CCA 患者(尤其是 iCCA)早期无明显临床症状,晚期才会出现盗汗、黄疸、腹腔积液、肝肿大等特异性临床表现,此时疾病经诊断多为中晚期。其中,可经手术 / 肝移植的患者仅约 35%,且术后易复发,5 年生存率大约为 5% ~ 15%[3]。对于不可手术或不适合局部治疗(如肝动脉介入治疗或射频/微波消融)的 CCA 患者,化疗和放疗是主要的治疗方式。其中顺铂联合吉西他滨(CisGem)被认为是目前 iCCA 全身化疗的一线金标准,中位总生存期(median overall survival,mOS)小于 1 年,预后不理想 [4-6]。放疗如外束放疗、立体定向放疗、质子束治疗等虽对 CCA 有一定的治疗作用,但由于不良反应较大、临床数据较少等原因,目前仍缺乏充分经临床验证的最佳治疗方案。对于进展过快或浸润转移的 CCA 患者来说,姑息治疗或减轻癌症症状的护理可能是患者唯一的治疗选择。此外,针对 CCA 的其他治疗方案包括参加临床试验,但由于 CCA 的异质性强,仅有部分有相对明确生物标记物的患者可以从临床试验中获益。
随着近年来生物检测技术的成熟,CCA 潜在的分子病理正在逐步被揭示。文献研究表明 [5],CCA 均有极高的异质性。在 CCA 中,有近 40%的患者存在潜在的可靶向的基因突变,具有靶向治疗的可能,而针对 CCA 的精准分子靶向治疗也在当前治疗方法中日渐崭露头角,这其中包括成纤维细胞生长因子受体 2(fibroblast growth factorreceptor 2,FGFR2)抑制剂、神经营养因子受体酪氨 酸 激 酶(neurotrophin receptor kinase,NTRK)抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphomakinase,ALK)/c-ros 原癌基因 1(c-ros oncogene1,ROS1)抑制剂、异柠檬酸脱氢酶 1/2(isocitratedehydrogenases 1/2,IDH1/2)抑制剂、BRAF 抑制剂等。目前已经或正在开展的 CCA 临床试验中,其中绝大部分为靶向治疗药物,本文对主要靶向治疗进展情况进行综述,旨在为 CCA 药物研发和临床工作提供相关参考。

1 受体酪氨酸激酶抑制剂

尽管因解剖位置和诱发病因的危险因素不同,CCA 基因组特征上有显著差异,但受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)信号通路的异常激活依旧为 CCA 中较常见的一种异常。虽然表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂以及血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)/ 血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制剂在临床上已证明对化疗无明显联用增效作用 [7],但近年来基因测序技术仍提供了很多RTK 相关的 CCA 治疗新靶点。
1.1 成纤维细胞生长因子受体抑制剂
FGFR 是一类跨膜酪氨酸激酶受体,其包括FGFR1 ~ FGFR4 和无蛋白酪氨酸激酶域的成纤维细胞生长因子受体样 1(fibroblast growth factorreceptor like 1,FGFRL1)等 5 个蛋白。FGFRs 在成人体内具有重要的生理功能,包括器官发育、血管生成、细胞增殖和迁移、抗凋亡等。多项研究表明,FGFR 的异常(包括基因的融合、重排、易位和扩增)会产生 FGFR 持续的自身二聚化和磷酸化,从而导致持续过度的 FGFR 激活,通过成纤维细胞生长因子受体底物 2(fibroblast growth factor receptorsubstrate 2,FRS2)以及磷酸酯酶 C-γ(phospholipaseC-gamma,PLC-γ)激活下游丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB)信号通路。其他信号通路,如信号传导及转录激活因子(signaltransducers and activators of transcription,STAT) 也同样会被激活,过度激活的相关下游信号造成肿瘤发生发展相关基因的异常表达,其与癌症的发病和进展密切相关 [9-10]。
其中 FGFR2 异常,尤其是基因融合突变(如BICC1,PPHLN1,CCDC6,MGEA5,TACC3),约占 iCCA 患者的 20%,而在 eCCA 患者中几乎不出现 [6,9,11-12]。大量临床前以及临床研究证明,靶向FGFR 为 CCA 的治疗提供了一种新的、令人振奋的治疗策略 [9]。FGFR 抑制剂在有关 CCA 治疗方面的研究进展见表 1。
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1.1.1 培米替尼 培米替尼是一种强效选择性的口服 FGFR1 ~ FGFR3 抑制剂,为目前全球首款也是唯一一个获美国 FDA 批准的 CCA 靶向药物。该药由美国知名的全球性生物制药公司美国因塞特基因组公司开发,2020 年 4 月被批准用于治疗成人晚期 CCA(尤其是既往接受过治疗、含有 FGFR2 融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性成人患者)。
在关键性的多中心Ⅱ期临床试验 FIGHT-202(NCT02924376)中 [14],培米替尼(疗程为 28 d:d1—d21 服药 13.5 mg · d-1;d22—d28 停药)在 107例有 FGFR2 融合或重排的患者中,二线治疗客观 缓 解 率(objective response rate,ORR)达到35.5%,疾病控制率(disease control rate,DCR)高达 82.2%,中位无进展生存期(median progressionfree survival,mPFS) 为 6.9 个 月,mOS 达 21.1 个月;而临床一线标准治疗(吉西他滨 + 顺铂联合用 药,CisGem) 的 mOS 仅 为 11.7 个 月 [15]。与靶点相关的高磷酸盐血症是最常见的 1/2 级不良事件(60%),通过控制磷酸盐摄入、使用磷酸盐结合剂以及利尿剂,可以控制不低于 3 级的不良事件中最常见的低磷血症(12%)。其他常见不良事件有脱发(49%)、腹泻(47%)、疲劳(42%)、指甲毒性(43%)和消化不良(40%)。另外,培米替尼可引起视网膜色素上皮脱离(retinal pigment epithelialdetachment,RPED),说明书建议服药前及服药过程中进行全面的眼科检查。同时培米替尼可引起胎儿伤害,育龄患者需谨慎。
除了二线治疗外,培米替尼Ⅲ期临床研究FIGHT-302(NCT03656536)将头对头与一线标准治疗方案 CisGem 比较,评估培米替尼一线治疗有FGFR2 基因融合或重排、不可手术切除的晚期或转移性 CCA 患者的疗效。
1.1.2 Infigratinib Infigratinib(BGJ398)是一种选择性口服 FGFR1~FGFR3 抑制剂,由 QED Therapeutics公司从瑞士诺华公司获得其开发权。Ⅱ期临床试验(NCT02150967)数据显示,infigratinib(疗程为28 d:d1—d21 服药 125 mg · d-1;d22—d28 停药)在一线治疗失败的 FGFR2 融合或其他变异的晚期或转移性 CCA 患者中,对 FGFR2 融合患者的 ORR 为18.8%,DCR 为 83.3%,对所有患者的预估 mPFS为 5.8 个月,药效持续时间有限。试验期间 25 例患者(41%)报道了 3 级或 4 级治疗相关不良事件,其中包括高磷酸盐血症(16.4%)、口腔炎(6.6%)和手足综合征(4.9%)[16]。
目前,Ⅲ期 PROOF 临床试验(NCT03773302)正在进行,此项实验将在约 350 例有 FGFR2 基因融合或重排、不可手术切除的晚期或转移性成年 CCA患者中进行,评估 infigratinib 与现有一线标准治疗方案 CisGem 对比的一线治疗疗效和安全性。2020年 1 月,FDA 授予 infigratinib 一线治疗该类患者的快速通道资格认定。
值得注意的是,Krook 等 [17] 以及 Goyal 等 [18]研究发现,临床 CCA 患者使用 infigratinib 后出现FGFR2 获得性耐药突变,包括 FGFR2 N549K/H、V564F、E565A、L617V/M、K641R、K659M 和K714R。临床前体外实验体系中也发现更多的类似获得性耐药突变类型,如 FGFR2 M537I、V564I、K659E/N 等,其他 FGFR 抑制剂(如 Debio 1347)对这些突变不敏感 [17,19]。
1.1.3 Futibatinib Futibatinib(TAS-120)是由大鹏药品工业和大冢制药共同研发的选择性 FGFR1~FGFR4不可逆抑制剂,其在体外对 FGFR2 野生型和多个获得性 FGFR2 突 变( 如 FGFR2 N549K、L617V、K659M、N549H、E565A) 敏 感。其 中 N549K、L617V、K659M 可导致 infigratinib 和 Debio 1347 活性降低 12 ~ 39 倍,而 TAS-120 仍对其保持较高的抑制活性 [18]。2018 年美国癌症研究学会(AmericanAssociation for Cancer Research,AACR)大会摘要显示 [20],infigratinib Ⅱ期临床试验中响应而后进展的 3 例 FGFR2 融合的 iCCA 患 者 中,2 例 在TAS-120 的Ⅰ期临床试验(NCT02052778)中出现疾 病 缓 解(partial response,PR),1 例病情稳定(stable disease,SD)7.3 个月 [20]。BGJ398 进展过程中的部分耐药突变在使用 TAS-120 治疗响应后恢复正常。2019 年该临床试验再次报道了 4 例曾接受 infigratinib 或 Debio 1347 耐药的 FGFR2 融合的iCCA 患者,服用 TAS-120 后,2 例达到 PR,2 例SD 达 5.1 ~ 17.2 个月 [18]。Ⅱ期临床 FOENIX-101 实验(NCT02052778)正在进行中。
除 此 之 外, 还 有 一 些 FGFR 选择性抑制剂也在进行 FGFR 变异相关的 CCA 临床实验,如derazantinib(ARQ 087)、Debio1347、E7090 等。
1.2 神经营养因子受体酪氨酸激酶抑制剂
NTRK 由高度同源性的酪氨酸激酶受体 A(tyrosine kinase receptor A,TRK-A)、TRK-B、TRK-C 组成,由 NTRK 基因编码。NTRK 基因若与其他基因融合,可导致 TRK 蛋白处于持续活跃状态,引发永久性的信号级联反应(包括下游 PLC-γ、MAPK 以及 PI3K 等信号通路的过度激活),导致细胞增殖、存活和侵袭异常,驱动 TRK 融合肿瘤的扩散和生长 [21]。
NTRK 基 因 是 美 国 综 合 癌 症 网 络(nationalcomprehensive cancer network,NCCN)指南新增的检测基因之一,NTRK 融合突变较为罕见,CCA中频率约 0.25%[22]、iCCA 中约 3.5%[23]。拉罗替尼(larotrectinib,LOXO-101)和恩曲替尼(entrectinib,RXDX-101)作为第 1 代 NTRK 抑制剂在 NTRK 融合阳性的患者中显示出快速而持续的临床响应,虽然患者中 CCA 患者例数稀少,但获得良好的初步结果 [22,24]。美国临床肿瘤学会(American Society ofClinical Oncology,ASCO)2020 年大会摘要显示,拉罗替尼在正在进行的针对携带 TRK 融合的成人肿瘤(包括CCA)患者的Ⅱ期篮式实验(NCT02122913、NCT02576431 和 NCT02637687)中,显示出惊人的药效,ORR高达71%,mPFS大于25.8个月[25]。同期,恩曲替尼也在进行类似的Ⅱ期试验(NCT02568267)。与 FGFR 抑制剂类似,第 1 代 NTRK 抑制剂临床应用中发现了基因突变导致的耐药现象,如 TRK-A出 现 G595R 突 变、TRK-B 出 现 G639R 突变或者TRK-C 出现 G623R 突变等。针对其耐药位点的第 2代 NTRK 靶向药物 LOXO-195 目前正处于临床研究阶段,以期对抗第 1 代 NTRK 抑制剂用药后产生的耐药突变。NTRK 抑制剂在 CCA 适应证上的研究进展见表 2。
1.3 ALK 与 ROS1 抑制剂
ALK 为间变性淋巴瘤激酶,其基因融合突变是非小细胞肺癌常见的一种驱动基因。而染色体重排也会导致 ROS1 与多种不同结合体发生融合,产生持续的激酶活性,导致细胞持续增殖引发肿瘤的发生,在 CCA 中的发生率约为 8.7%[26]。ALK和 ROS1 激酶区域序列具有 49% 的同源性,在腺苷 三 磷 酸(adenosine lriphosphate,ATP)结合位点则有高达 77% 的同源性,而存在的大多数差异发生在保守区域,因此推测 ALK 抑制剂可以用于 ROS1 变异的患者。ALK/ROS1 抑制剂色瑞替尼(ceritinib)和克唑替尼(crizotinib)在 CCA 患者中正在进行相关的Ⅱ期临床试验(NCT02374489,NCT02034981)。另外,上文提到的 NTRK 抑制剂恩曲替尼同时具有 ROS1/ALK 抑制活性,目前也在ROS1/ALK 融合的患者中进行相关药效和安全性的评估(NCT02568267)。
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1.4 其他受体酪氨酸激酶抑制剂
除以上提及的靶点之外,对 2007—2014 年接受过人表皮生长因子受体 2(human epidermal growthfactor receptor 2,HER2/neu)靶向治疗(曲妥珠单抗、拉帕替尼或帕妥珠单抗),含 HER2/neu 基因异常或蛋白过表达的晚期 CCA 及 GBC 回顾性分析,9 例 GBC 患者中 3 例 SD,4 例 PR,1 例 CR。而CCA 患者中 HER2/neu 突变比例更高,未发现影像学响应。因此在 HER2 阳性的 CCA 患者中单独或联合化疗使用靶向 HER2 的小分子药物仍需要进一步的临床数据支持 [27]。其他 RTK 抑制剂在 CCA 适应证上的研究进展见表 3。
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2 异柠檬酸脱氢酶抑制剂
IDH1/2 是柠檬酸循环中催化异柠檬酸转化为 α酮戊二酸(α-ketoglutaric acid,α-KG)的关键酶。IDH 基因突变使催化合成 α-KG 的活性下降,却同时提高了促癌代谢物 2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutaricacid,2-HG)的生成,引发组蛋白以及 DNA 甲基化异常,从而导致肿瘤的发生发展 [28]。
IDH 抑制剂通过降低 2-HG 的异常产生而发挥作用,减少恶性细胞分化 [29]。约有 14% 的 iCCA 患者携带 IDH 基因异常,而在 eCCA 患者中较少发生,且 IDH1 基因异常比 IDH2 更为常见 [30]。
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2.1 艾伏尼布
艾伏尼布是一种针对 IDH1 突变的强效口服靶向抑制剂,由 Agios Pharmaceuticals 公司研发,被批准用于不能接受强化化疗的新诊断以及复发或难治性 IDH1 突变型急性髓细胞白血病(acutemyelogenous leukemia,AML) 患 者。在 既 往 化疗失败的 73 例 IDH1 突变晚期 CCA 的Ⅰ期研究(NCT02073994) 中, 结 果 显 示 艾 伏 尼 布 组 的mPFS 为 3.8 个月,mOS 为 13.8 个月 [31]。
关键性Ⅲ期ClarIDHy临床试验(NCT02989857)中,在 185 例接受过至少二线治疗并携带 IDH1 基因突变晚期胆管癌患者中,500 mg 艾伏尼布(共计124 例患者)mPFS 为 2.7 个月(安慰剂组 1.4 个月),mOS为10.8个月(安慰剂组校正数据后为6.0个月)。艾伏尼布组 ORR 为 2%,其中包括 3 例 PR 和 63 例SD;安慰剂组患者均未达到客观缓解,17 例患者为SD[32]。艾伏尼布组常见的不良反应是腹水、恶心、乏力、腹泻等,整体耐受性较佳。艾伏尼布整体药效相较于 FGFR 抑制剂而言略逊色,但考虑到 IDH和 FGFR2 变异的不重叠性,IDH 抑制剂的开发对于含有 IDH 变异的患者亚群,仍具有不可或缺的临床意义。
2.2 恩西地平
恩西地平是一种针对 IDH2 突变的强效口服靶向抑制剂,由 Celgene 与 Agios Pharmaceuticals 共同研发,于 2017 年获美国 FDA 批准上市(商品名:Idhifa®),用于治疗含有 IDH2 突变的复发性或难治性 AML 患者,是首个针对肿瘤代谢的抗癌药物。其开展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,主要在有 IDH2 突变的实体瘤患者(包括 iCCA 患者,NCT02273739)中评估其有效性,虽然该试验已于 2016 年完成,但至今仍未有有关具体疗效的相关结果披露。
其他仍有一些 IDH1、IDH2 或泛 IDH 抑制剂也在不同的临床阶段(如 NCT02481154 和 NCT02381886等)。关于 IDH 靶向抑制剂的获得性耐药机制,现暂不明确。研究推测,IDH 不同亚型之间的互相代偿转化是可能的机制之一,如 IDH1 变异转向 IDH2异常或反之亦然,IDH1 获得性耐药的患者可能在使用 IDH2 抑制剂中获益 [33]。
3 BRAF 激酶抑制剂
BRAF 是一种属于 RAF 蛋白家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,该蛋白通过 MAPK 通路参与信号转导,刺激细胞的生长和存活。BRAF基因突变(V600E)可导致激酶活化,引发持续的信号通路激活,从而促进肿瘤发生。BRAF 突变在 CCA 中主要发生在iCCA,占比约 1% ~ 3%,80% 以上为 BRAF V600E突变 [34]。目前已有针对 BRAF V600E 的靶向抑制剂,如维罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)等。维罗非尼的一项Ⅱ期篮式实验(NCT 01524978)中,8 例 iCCA 患者仅有 1 例患者部分缓解 [35],推测其药效受限机制可能与其在结直肠癌中类似,与EGFR 的反馈激活有关,联合 MEK 抑制剂可能有所改善 [36]。达拉非尼联合使用曲美替尼(MEK 抑制剂)在 iCCA 患者中显示持续的临床响应 [37],在 33例(32 例可评估)CCA 患 者 中(NCT02034110)ORR 为 41%,54% 的患者缓解持续时间不小于 6 个月,mPFS 为 7.2 个月,mOS 为 11.3 个月 [38]。
彭鹏:胆管癌靶向治疗研究进展
4 其他
除以上提及的,仍有一些 CCA 相关靶点处于早期研究中。对含有乳腺癌易感基因(breast cancersusceptibility gene,BRCA)突变的 CCA 患者临床实验进行回顾性分析,使用聚 ADP 核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂的4例患者中,其中 1 例 mPFS 可达到 42.6 个月 [39]。其他 PARP 抑制剂,如尼拉帕利和奥拉帕里布目前正在对含有异常 DNA 修复基因突变的 CCA 患者中进行疗效评估(NCT04042831、NCT03207347)。
Janus 激酶 (Janus kinase,JAK)/STAT 的异常激活在约 50% 的 CCA 患者中可以被观察到,STAT3的过度激活在 iCCA 患者中更为常见 [40]。SphK-2 抑制 剂 Opaganib(Yeliva ®,ABC294640), 可 以 抑 制STAT3的磷酸化激活,在Ⅰ期临床试验(NCT01488513)中初步显示出对 CCA 的阳性疗效。Opagani 单用治疗晚期 CCA 的单臂Ⅱa 期研究(NCT03377179)已达到预先设定的疗效目标(即 12 例患者中至少有 1例响应),目前正在进行 Opagani 单用或联用硫酸羟基氯喹的入组及疗效评估。
在 iCCA 和 eCCA 患者中均发现了 cMET 的扩增和过表达,且其与生存周期的缩短有关 [41]。但cMET 抑制剂单药的临床疗效不佳 [42],与化疗药物(吉西他滨)联用似乎更有希望 [43]。
5 结语
吉西他滨联用顺铂依旧是临床 CCA 的一线标准治疗方案,该疗法的患者 mPFS 小于 1 年。越来越多的证据表明,针对 CCA,特别是 iCCA 方向,临床涌现了更多的小分子靶向疗法的相关研究,如靶向 FGFR2、IDH1/2、NTRK 等。2020 年,培米替尼获批成为全球首个明确用于治疗 CCA 的药物,突破了 CCA 多年“零靶向药物”的困境。NTRK 也成为 NCCN 指南新增的检测基因之一,让具有该靶向基因突变的患者有药可用。总览中国 CCA 临床实验进展(Ⅰ/Ⅱ期),目前大多数为 FGFR 抑制剂,包括和记中国医药科技有限公司的 HMPL-453、广东众生药业股份有限公司的 ZSP1241 以及培米替尼和E7090 等。然而也需要关注随着靶向药物的临床使用而带来的耐药性问题。相信随着篮式实验的推广以及测序手段的发展,不久的将来,会有更多的靶向药获批用于CCA患者,大幅提高患者的生存获益。
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