速递！又有两款罕见病新药获批在即

维拉西酶α：有望成为国内获批的第二款戈谢病新药

维拉西酶α（velaglucerase alfa，Vpriv）是武田旗下夏尔（Shire）开发的一种水解性溶酶体特异性葡萄糖脑苷脂酶，2010年2月被FDA批准用于儿童和成人的I型戈谢病的长期酶替代治疗（ERT）。

戈谢病，又叫葡萄糖脑苷脂病、高雪氏病、家族性脾性贫血、脑甙病、脑苷脂网状内皮细胞病，是一种常见的溶酶体贮积病，属于常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶（又称酸性β-葡萄糖苷酶）活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。

根据发病的急缓、内脏受累程度及有无神经系统症状，戈谢病可分为三种类型。其中Ⅰ型，又称慢性型、非神经型、成人型，儿童与成人均可发病，起病缓慢，病程长，无神经系统受累症状，通常患者葡萄糖脑苷脂酶的活力相当于正常人的12%～45%；Ⅱ型，又称急性型、神经型，多在1岁以内发病，除I型的症状、体征外，神经系统症状明显，患者的葡萄糖脑苷脂酶活力最低，几乎难以测出。Ⅲ型，又称亚急性型、神经型，起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，除内脏受累外，可有1项轻、中度神经系统表现，多数在10岁左右出现，患者葡萄糖脑苷脂酶的活力相当于正常人13%～20%。

目前，全球已经批准的多款戈谢病药物，其中酶替代疗法药物包括Genzyme的阿糖脑苷酶（1991年被FDA批准，现已停用）、赛诺菲的Cerezyme（imiglucerase，伊米苷酶）（FDA，1994/05，I型戈谢病成人和儿童患者）、Shire公司的Vpriv（Velaglucerase alfa）（FDA，2010/02，I型戈谢病成人和儿童患者）、辉瑞/Protalix的Elelyso（Taliglucerase alfa）（FDA，2012/05，4岁以上儿童和成人I型戈谢病），底物减少疗法（SRT）药物包括赛诺菲的Cerdelga（eliglustat)（FDA，2014/08，成人I型戈谢病）、ActelionPharms（爱可泰隆）的Zavesca（miglustat）（FDA，2003/07，成人I型戈谢病）。

此外，近年来随着基因疗法的发展，已有公司在开发针对戈谢病的基因治疗药物，如AVROBIO公司的AVR-RD-02、Prevail Therapeutics的PR001。AVR-RD-02是一种以慢病毒为基础的体外基因疗法，将患者自身的造血干细胞经过基因改造表达葡萄糖脑苷脂酶，从而降低葡萄糖神经酰胺和葡萄糖鞘氨醇的水平（葡萄糖鞘氨醇是导致戈谢病症状的累积物质），2019年该药被FDA授予治疗戈谢病的孤儿药资格。PR001是一种潜在的疾病修饰、单剂量基因疗法，利用腺相关病毒（AAV9）病毒载体将编码GCase的GBA1基因递送进患者细胞，曾被FDA授予治疗戈谢病的孤儿药资格，以及治疗神经病变性戈谢病（nGD）的罕见儿科疾病资格。

在国内，仅赛诺菲的伊米苷酶（商品名为思而赞）被批准用于治疗戈谢病。该药是一种由DNA基因重组技术人工合成的β-葡萄糖脑苷脂酶的类似物，能够补充戈谢病患者体内缺乏的β-葡萄糖脑苷脂酶，将糖脂质的葡萄糖脑苷脂水解成葡萄糖和脑苷脂，后者再依正常分解途径变成细胞膜上的脂质，从而减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积。2008年11月，该药被NMPA批准用于治疗I型戈谢病，2017年9月又被批准用于治疗慢性神经病变型（Ⅲ型）戈谢病。据公司财报，2018年到2020年思而赞全球销售额分别为7.11亿欧元、7.08亿欧元、6.9亿欧元。

此次，即将获批的维拉西酶α是一种水解溶酶体糖脑苷脂特异性酶，可以催化葡糖脑苷脂的水解，减少积聚的葡糖脑苷脂的量。该药利用基因激活技术在人细胞系中生产，其氨基酸序列与天然存在的人酶相同。未来一旦获批，维拉西酶α将直接与伊米苷酶形成竞争之势，且为戈谢病患者提供新的选择。

尼替西农：有望填补国内1型酪氨酸血症治疗药物领域的空白

尼替西农（Nitisinone，Orfadin）是一种合成的4-羟苯丙酮酸双氧酶可逆抑制剂，通过抑制1型酪氨酸血症（HT-1）患者酪氨酸的正常代谢，预防代谢中间体马来酰乙酰乙酸盐和延胡索酰乙酰乙酸盐的累积，防止肝肾毒性的发生。该药是目前用于治疗HT-1的唯一有效药物，也是海外指南推荐的首选治疗方案。

尼替西农的原研公司是瑞典的Swedish Orphan Biovitrum AB(SOBI)，1991年其胶囊和口服悬液被FDA批准用于治疗1型遗传性酪氨酸血症（HT-1）。而汉光药业的尼替西农胶囊是从MendeliKabs公司引进的，该药于2017年在欧盟获批上市，是除原研外首款通过欧盟集中审评程序（CP）获批的药物。

HT-1是一种罕见的婴幼儿常染色体隐性遗传疾病，由15号染色体基因缺陷导致，以进展性肝衰竭、肝细胞癌危险增大、凝血病、痛性神经危象、和肾小管功能障碍导致佝偻病为特征。大多数儿童病人在6个月前出现急性型病症，在1岁内表现出急性肝衰竭、反复出血和死亡危险较高等症状。亚急性型儿童在6～12个月内出现症状。

目前国内尚无可用的治疗药物，仅能通过限制饮食摄入酪氨酸和苯丙氨酸以延缓病情或进行肝移植治疗，但饮食疗法无法阻止病情进展为肝细胞癌，而肝移植则面临着手术期发病和死亡、术后并发症和长期生存率问题、慢性免疫抑制治疗的危害以及很难找到合适肝源等诸多问题。

在国内，尼替西农被列入2019年10月国家卫健委发布的《第一批鼓励仿制药品目录》。未来一旦获批，该药有望填补国内HT-1治疗药物领域的空白。

戈谢病和1型酪氨酸血症均属于罕见病，新药物的获批将为这些罕见病患者群体提供新的选择。近年来，随着国家对罕见病的重视以及审批政策的改革，已经有越来越多的罕见病药物获批，如法布里病药物阿加糖酶α和阿加糖酶β、肺动脉高压药物西地那非和波生坦、黏多糖贮积症药物拉罗尼酶、X连锁低磷血症药物布罗索尤单抗、多发性硬化药物芬戈莫德等。

而且，围绕罕见病药物的交易也越来越多，如4月23日，曙方医药与3D打印药物技术公司三迭纪达成合作，共同开发和商业化肺动脉高压改良型新药T22。2020年12月，阿斯利康以390亿美元的价格收购孤儿药制药公司Alexion，加入罕见病药物赛道。琅铧医药先后于2020年10月和2021年3月从Bioprojet公司和Diurnal Group plc公司引进发作行睡眠病药物Wakix® (pitolisant)和儿童肾上腺皮质功能不全药物Alkindi。