ADC蓄势待发:11种上市产品和在研新药将争夺百亿美元市场

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抗体-药物偶联物(ADC)含由靶向特定肿瘤相关抗原的单克隆抗体(mAb)与细胞毒性有效载荷相连,该方法将mAb靶向递送与杀死肿瘤的有效载荷结合在一起,有效载荷的毒性通常太大而无法全身给药。近年来得益于定点偶联技术、细胞毒性药物及抗体修饰技术的突破和进步,ADC药物也逐渐成为近年全球肿瘤药物研发和市场的热点领域。
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11种ADC全球获批准上市
近年来,ADC在肿瘤学领域的地位越来越重要。目前全球有11ADC获批准上市用于治疗血液学和实体瘤等恶性肿瘤,其中10种获得FDA批准,Rakuten MedicalAkalux(cetuximab sarotalocan)2020925日获日本PMDA批准用于治疗头颈癌,尚未获FDA批准(表1)。
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血液肿瘤
在血液系统恶性肿瘤领域,辉瑞的MylotargGemtuzumab ozogamicin)是首种肿瘤ADC,于2000年在美国获得了FDA加速批准用于治疗CD33+急性髓细胞白血病复发(AML)。该药物于2010年因在一项III期临床试验中毒性和缺乏疗效而被撤回,但FDA2017年批准了更低剂量。该药物也在日本和欧洲获得批准。
西雅图遗传医学/武田的与单甲基澳瑞他汀EvedotinMMAE)连接的CD30特异性单克隆抗体AdcetrisBrentuximab vedotin)是第二种肿瘤ADC,该药已在美国,欧洲和日本批准用于霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。还有两种靶向CD22ADC获得批准:辉瑞用于复发/难治性(R/R)急性淋巴细胞白血病的Besponsainotuzumab ozogamicin)和阿斯利康/Innate Pharma用于R/R毛细胞白血病的LumoxitiMoxetumomab pasudotox)。
在过去的两年,两种新型靶点的ADC已经获批准:罗氏的Polivypolatuzumab vedotin-piiq)和葛兰素史克的Blenrepbelantamab mafodotin)。Polatuzumab vedotin可将MMAE递送到表达CD79bB细胞,被批准用于R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。Belantamab mafodotin靶向BCMA(也称为TNFRSF17),被批准用于R/R多发性骨髓瘤患者。
实体瘤
实体瘤领域,罗氏的Kadcylatrastuzumab emtansine)是第一种被批准用于实体瘤的ADC,该疗法被批准用于早期和转移性HER2 +乳腺癌。
第二种靶向HER2ADC是第一三共/阿斯利康的Enhertutrastuzumab deruxtecan)被批准用于先前治疗的转移性HER2 +乳腺癌。trastuzumab emtansinetrastuzumab deruxtecan的细胞毒性有效载荷不同(分别是微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶I抑制剂)。trastuzumab deruxtecan也被批准用于先前治疗的转移性HER2 +胃癌。
吉利德的TrodelvySacituzumab govitecan)是与伊立替康的活性代谢物SN-38偶联的抗TROP2 mAb,已被批准用于先前治疗的转移性三阴性乳腺癌。
西雅图遗传医学/安斯泰来的PadcevEnfortumab vedotin)是MMAE欧联靶向于nectin-4mAb,也是第一种批准用于尿路上皮癌适应症的ADCRakuten MedicalAkaluxcetuximab sarotalocan)是最新批准的ADC,是一种靶向表皮生长因子受体(EGFR)的mAb,偶联了一种可在光激活后诱导肿瘤细胞死亡的sarotalocan,该药于20209月在日本获得了有条件批准用于治疗头颈癌。
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晚期管线积极推进
目前,针对现有和新型靶点的大量ADC正在临床开发中(表2)。
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Byondis公司的Trastuzumab duocarmazine是抗HER2 ADC,治疗转移性HER2+乳腺癌处于III期临床开发中。在20181月,该药物在经过大量预处理的HER2 +乳腺癌中获得了基于I期数据的FDA快速通道指定。这些发现支持了TULIP III期临床试验的启动,预计今年将进行试验。荣昌生物的Disitamab vedotin是另一种抗HER2 ADC,在我国用于治疗乳腺癌研究处于III期开发中,而针对HER2+胃癌和尿路上皮癌适应症在我国已提交上市申请。第一三共的抗HER3 ADC Patritumab deruxteca治疗结直肠癌和非小细胞肺癌(NSCLC)也处于II期开发中。
ImmunoGenMirvetuximab soravtansine是一种抗叶酸受体αFRαmAb,与高度细胞毒性的美登木素生物碱欧联,目前正在对表达高水平FRα的铂耐药性卵巢癌患者进行两项III期临床试验中。西雅图遗传医学/GenmabTisotumab vedotin是一种抗组织因子ADC,目前针对复发性或转移性宫颈癌正处于III期开发中;该适应症已于20212月向FDA提交上市申请。
第一三共/阿斯利康的Datopotamab deruxtecan和赛诺菲的SAR408701用于先前治疗的转移性NSCLC都是处于III期开发阶段。Datopotamab deruxtecan是一种靶向TROP2ADC,正在对无可操作基因组改变的患者进行评估。SAR408701是一种抗CEACAM5 mAb,通过可裂解的接头与美登木素生物碱类药物DM4偶联;对肿瘤过度表达CEACAM5(约占肺腺癌的20%)患者正在进行III期试验。CEACAM6在各种上皮恶性肿瘤中过表达,Helix BioPharma靶向CEACAM6L-DOS47正在NSCLC和胰腺癌的II期开发中。
ADC TherapeuticsLoncastuximab tesirine是与吡咯并苯并二氮杂二聚体欧联的抗CD19 mAb。该疗法作为R/R DLBCL单一疗法的《处方药使用者费用法》的生效日期为2021521日。loncastuximab tesirine和罗氏已上市Rituxan/MabTherarituximab,利妥昔单抗)组合正在III期试验中。ADC Therapeutics/GenmabCamidanlumab tesirine一种抗CD25 ADC,正在R/R霍奇金淋巴瘤的关键性II期研究中进行评估。
前体药物欧联物技术具有保护表达靶抗原的正常组织不受ADC影响,并且还可能会改善有效载荷暴露。CytomX Therapeutics/艾伯维的CX-2029CytomX Therapeutics CX-2009都是处于II期开发中的前体药物欧联物。CX-2029CX-2009分别靶向于CD71CD166
此外,还有多种ADC处于II期开发阶段,其新靶点包括LIV1ladiratuzumab vedotin),AXLBA3011)和MT1-MMP(膜1型基质金属蛋白酶;BT1718)。
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未来市场可期
预计到2026年,ADC的全球销售额将超过164亿美元。届时,Trastuzumab deruxtecan将在2026年获得62亿美元的全球销售额,成为全球最畅销的ADC,主要是因为该药可用于乳腺癌的多个亚型(HER2+HR +/HER2-和三阴性),而且治疗时间长。相比之下,Trastuzumab emtansine仅限于HER2+乳腺癌,预计2026年的销售额为23亿美元,并从2025年开始在美国受生物类似药进入市场的侵蚀。Enfortumab vedotin已获批准用于先前治疗的转移性尿路上皮癌,预计将在疾病进程的早期阶段获得更多的治疗患者,这将推动其全球销售额在2026年达到35亿美元。Sacituzumab govitecan可用于乳腺癌和尿路上皮癌,2026年销售额预计为11亿美元。Cetuximab sarotalocan的销售将受到对头颈部癌病灶的照射需求的限制。
预计到2026年,Brentuximab vedotin的全球销售额将达到18亿美元,这得益于其在霍奇金淋巴瘤多个亚型适应症的使用,以及在较小范围内其他利基血液系统恶性肿瘤的使用。Polatuzumab vedotin可能会受益于R/R DLBCL的竞争有限以及先前未治疗的DLBCL适应症扩展;预计在2026年将获得8.5亿美元的收入。在多发性骨髓瘤中,预计Belantamab mafodotin的应用将扩大到早期治疗领域,但预计将面临来自许多已上市药物的激烈竞争;预计到2026年,其全球销售额将达到近4亿美元。由于市场规模小(先前治疗过的急性淋巴细胞白血病和毛细胞白血病),预计Inotuzumab ozogamicinMoxetumomab pasudotox的销售额将较低。随着新型ADC药物进入多种肿瘤学适应症,ADC的市场将在2026年以后进一步增长。
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参考文献:FDA;NMPA;Nat Rev Drug Discov.等
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