Nature关注:疫苗为何导致血栓?

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作者|中科院RhymeZ.
在如今全球疫苗研发及接种的浪潮中,不合时宜地出现了一些不和谐的音符。日前,在英国牛津大学研发的阿斯利康COVID-19疫苗的一些接种者中,出现了非常罕见的凝血障碍问题。截至2021年3月31日,已有2000万剂阿斯利康疫苗打入人体体内,有79人在接种第一剂疫苗后出现血栓,其中19例死亡这些罕见血栓的发生引起了研究人员激烈的调查研究,以寻找牛津-阿斯利康疫苗与罕见血栓之间的联系。
经过一段时间的调查,4月7日,欧洲药品管理局(EMA)、英国药监局(MHRA)和世界卫生组织(WTO)相继发布声明称,阿斯利康疫苗与罕见血栓可能存在联系
那么,为什么疫苗会引起如此罕见的症状呢?这引发了广大研究人员的进一步思考。4月9日,Nature杂志对相关内容进行了新闻报道。

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血栓发生的异常部位
最初给研究人员敲响警钟的是,血块出现在了接种者身体的异常部位,例如大脑和腹部,而不是更常形成最深的静脉血块的腿部。而类似的现象在少数接受过血液稀释药物——肝素治疗的患者体内也出现过。在治疗过程中,肝素通常用于预防凝血,但在极少数情况下会引发肝素诱导的血小板减少症(HIT),临床表现为血栓和血小板水平低
截至3月22日,EMA收集到的结果显示,在接种第一剂牛津-阿斯利康疫苗后的两周内,有86例接种者报告了其在大脑或腹部出现凝血块。尽管这些接种者并没有接受过肝素治疗,但其中一些病例已经被证实具有HIT的特征。

罕见副作用的风险因素
为了收集更多有关风险因素的信息,EMA要求阿斯利康公司进行大量调查,包括确定疫苗对凝血影响的实验室研究,以及对临床试验数据的评估。但EMA仍然无法得出确切结论,不能根据有些报告所称“HIT综合征的发病率女性高于男性,特别是60岁以下女性”,就认定女性患此病的风险更高。因为许多国家将卫生保健工作者列为优先接种疫苗的人群,而妇女在这一劳动力中所占比例更大,所以数据并不具有普遍性。
与此同时,EMA还在支持另外两个学术联盟对此疫苗副作用的研究,他们一直在合作研究冠状病毒对凝血的影响。他们将在接种牛津-阿斯利康疫苗或其他COVID-19疫苗后出现血块的人群中寻找潜在的HIT病例,并进一步进行实验室研究,寻找可以通过减少每剂疫苗接种量进而降低风险的迹象。EMA数据分析和方法工作组负责人表示,EMA希望在接下来的两个月从这些项目中获得一些成果。
另外,该团队还将尝试弄清这个副作用是否仅限于某些人群。在西欧发现的东西会不会自动在其他地区的人群中出现,这是一个世界性的问题,是每个人都在关注的。
疫苗和HIT综合征之间的“可能”联系是否真实?这是非常重要的一个问题,也是研究团队进一步将要尝试评估研究的。事实上,一种疫苗可疑的罕见效应是否与该疫苗真正相关,尤其是这种疫苗已经在成千上万的人中投入使用时,这是很难确定的。
心脏病专家Behnood Bikdeli指出,接种疫苗的人在一周后甚至可能会中风或心脏病发作,但是事件的绝对数量以及发生率非常之低。他认为,在收集数据时,对这些事情保持警惕是必要的,但也不可做惊弓之鸟。
另外,Bikdeli提醒到,研究人员还应收集和分享有关在未接种疫苗的人群中凝血异常发生率的更多数据。与未接种疫苗的人相比,接种疫苗的人群对接种后的身体状况更加关注,可能会导致报告率上升,错误地夸大该综合征的发生率,并且这种情况可能会蔓延到除阿斯利康疫苗外的其他疫苗。
进一步挖掘根本诱因
那么引发HIT综合征的根本原因是什么呢?目前的研究认为,带负电荷的肝素分子与带正电荷的血小板因子4结合形成复合物,会引起机体的免疫反应,从而激活血小板,开始连锁反应,最终造成凝血。血小板就好比火柴,当有很多的血小板聚集在一起时,一旦被激活,便会如森林大火般爆炸,并产生凝聚物永久留存。
事实上,先前也曾报道过在没有肝素治疗的情况下发生“自发性”HIT的病例。一名四十多岁的妇女经历过灾难性中风,但没有接受肝素治疗,但测试她的血液发现,具有与阿斯利康疫苗完全相同的反应。研究人员怀疑,触发因素可能包括感染,膝关节手术,以及使用带负电荷的药物等。
然而,想要确定可能导致疫苗接种者产生HIT样症状的原因是一个艰难的过程。病例的罕见性使得患者样本极难获得,也没有适合的动物模型予以研究。
总结
EMA称,不寻常血栓并伴随血小板水平低应该列为此疫苗的非常罕见副作用产生血凝块和低血小板的原因应该是免疫反应。但EMA执行董事认为,与COVID-19所致的死亡风险相比,这种非常罕见副作用所致的死亡风险微乎其微。也就是说,疫苗的益处仍然大于其风险
本质上看,众多研究工作的共同结果都是引起人们对免疫系统和血液凝固之间关系的更多关注,这一结果也可能会为疫苗的进一步开发提供有用信息。获得新的冠状病毒突变株,开发新的疫苗,为人们提供更多的保障,才是未来研究人员的终极目标。
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