Nature：染色体碎裂会促进ecDNA形成，进而赋予癌细胞抗药性

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撰文｜王聪

编辑｜nagashi

生物的DNA始终在自发地发生突变，这也是生物进化的动力，人类当然也不例外。绝大多数情况下，这种基因突变是无害的，但少数情况下会影响细胞的正常功能，甚至导致癌变。

一般来说，人类基因组中出现的基因突变只涉及少数几个核苷酸，但也会出现涉及整个染色体的灾难性改变——染色体碎裂（chromothripsis）。

各种意外原因导致的DNA双链断裂，进而导致染色体裂成许多片段，然后在DNA自我修复机制下，这些碎裂片段被随机重新连接在一起，导致一条甚至多条染色体重排，形成嵌合型染色体。之前的研究已经表明，染色体碎裂与多种癌症及先天性疾病有关。

2020年12月23日，加州大学圣地亚哥分校和剑桥大学的研究团队合作，在 Nature 杂志发表了题为：Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer 的研究论文。

该研究发现，染色体碎裂（chromothripsis）可加速基因组DNA重排和扩增为染色体外DNA（ecDNA），使细胞快速获得对变化的生长条件的耐受性，从而赋予细胞对癌症治疗的抗性。

在发生染色体碎裂的过程中，细胞中的一条染色体碎裂成数个乃至数百个片段，然后重新排列组装，重新排列组装的过程中，有些碎片丢失了，而有些碎片则保留为染色体外DNA（ecDNA）。其中一些ecDNA元件形成了所谓的“双微体”（double minutes）。

双微体是染色体外成对出现的无着丝粒的环状DNA分子，大小从几百kb到几百Mb不等。这种染色体外遗传单位为小的Mb级别的环状结构、无着丝粒、无端粒、可自主复制，经常携带癌基因和耐药基因扩增，与基因组不稳定、肿瘤恶性程度及耐药等密切相关。

该团队之前的研究发现，在许多类型的癌症中，有多达一半的癌细胞都含有携带促癌基因的染色体外DNA（ecDNA）。

在这项研究中，研究团队采用了直接观察染色体结构的方法，以确定基因扩增的步骤以及对癌细胞对抗癌药物甲氨蝶呤耐药的潜在机制。

研究团队对产生耐药性的细胞进行了全基因组测序，揭示了染色体碎裂会促进染色体外DNA（ecDNA）的形成，从而赋予细胞对癌症治疗的抗性。

这项研究结果表明，染色体碎裂（chromothripsis）是主要的驱动因子，可加速基因组DNA重排和扩增为染色体外DNA（ecDNA），使细胞快速获得对变化的生长条件的耐受性。

染色体碎裂（chromothripsis）能够将染色体内扩增（internal）转换为染色体外扩增（external），然后扩增的染色体外DNA（ecDNA）对化疗或放疗等癌症治疗手段引起的DNA损伤做出响应，重新整合到染色体新的位置。

这项研究突出了染色体碎裂（chromothripsis）在癌细胞DNA扩增中的重要作用，也解释了癌细胞是如何变得更具侵略性和耐药性。

该研究证实了染色体碎裂（chromothripsis）是癌细胞耐药性和DNA修复途径的驱动力，这也提示了我们，针对这一途径合理设计联合用药，可以防止癌症患者出现耐药性，从而改善癌症患者的治疗效果。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03064-z

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