剑指百亿市场!两种PDC技术,能否接力ADC?

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剑指百亿市场!两种PDC技术,能否接力ADC?

图1ADC的结构和作用机制[2]

近年来,围绕ADC药物的三要素(antibody、payload、linker)的技术改良一直是当下的研究热点,本文重点介绍下围绕antibody进行的改良。


 

截止目前,全球共有11ADC药物获批上市,其中有6ADC是在2019年获批上市全球已上市ADC药物的市场规模预计到2026年将超过164亿美元。


头豹研究院预测,我国ADC药物行业市场规模也将快速增长,到2024年,行业市场规模将达到126亿元人民币,足见ADC药物巨大的市场前景。


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图2:已获批上市的ADC药物


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图3:全球ADC市场预测[1]



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Peptide-Drug Conjugate



目前,ADC 赛道也出现了靶点扎推,适应症布局重叠,形式雷同的研发内卷现象,推陈出新成为摆在一众厂家面前亟待解决的问题。


已有企业另辟蹊径,布局了竞争相对宽松的多肽偶联药物(PDC,peptide-drug conjugate)。

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4PDC的结构示意图[3]

 

PDC是一种新型偶联药物,由连接子(linker)、归巢肽(homing peptide)以及具有细胞毒性的有效载荷(payload)构成,归巢肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。


与ADC药物相比,PDC药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点,有望成为新一代抗肿瘤药。


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5PDC药物进展(来源:凯莱英)


2021年2月27日,Oncopeptides公司研发的PDC药物melflufen(PEPAXTO®)获得FDA批准上市,适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM),一时间将大众的注意力聚焦到PDC领域。Melflufen的加速获批,也意味着RRMM疾病领域,当下主要的抗肿瘤药物形式,只有双抗药物还没能突破,CAR-T和PDC已经实现适应症获批。相关阅读:基于BCMA靶点的CAR-T及双抗的悲喜二重奏


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图6:Bicycle公司 PDC管线


值得一提的是,PDC的引领者Bicycle Therapeutics,对于PDC技术的改良处于全球领先地位,为了提高多肽稳定性,独创地将多肽偶联药物中的多肽设计成Bicycle,将肽限制在刚性构象中。


Bicycle的分子量在1.5~2KDa,具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点,较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性,结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势,没有免疫原性。目前已开发出三款PDC产品(BT1718、BT5528 和BT8009)。期冀在临床试验中能够体现更优异的疗效和安全性。


据不完全统计,国内已有四家公司投身PDC药物的研发中,其中盛诺基医药与Angiochem合作开发的SNG1005已经进展到了III期临床。在已完成的II期治疗乳腺癌脑软膜转移癌和复发性乳腺癌脑实质转移癌中,显示出积极的临床治疗效果。


其中在对乳腺癌脑转移患者颅内和颅外的治疗中,SNG1005的临床获益率分别达到了77%和86%。


同宜医药凭借核心技术平台BESTTM 开发的PDC药物CBP-1008正在进行Ia期临床试验。主流生物和泰尔康生物的在研产品还处于临床前阶段。


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Probody-Drug Conjugate



在以免疫检查点抑制剂、ADC为代表的新型抗肿瘤药物一路高歌猛进之际,免疫相关的毒副反应(irAEs)也不容小觑。


irAEs的主要原因在于抗体药物与健康组织细胞表面的相关抗原结合(on-target in healthy tissue),如何有效减少这种“on-target, off-tumor”的现象,是近年来研究的热点。


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图7:Probody在TME中的治疗激活结构示意图 [4]


CytomX Therapeutics开创的Probody抗体前药技术,有望满足这样的需求。


Probody 抗体药物的设计理念为抗癌抗体(Anticancer antibody)轻链N端通过灵活的Linker链接1个遮蔽肽(Masking peptide),另一端通过Linker链接的是蛋白酶(Proteases),作用原理是在健康组织中,Probody抗体基本上保持完整,Masking peptide阻止了抗体和靶点结合,避免了off-tumor的副作用。当Probody到达肿瘤微环境,肿瘤相关蛋白酶切割底物linker,去除掩蔽肽,抗体结合靶抗原,发挥抗肿瘤作用。


目前,Probody技术已经应用到免疫检查点抑制剂、ADC、T细胞双特异性抗体、细胞疗法中。


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图8:CX-2009 PDC 示意图

 

其中,CytomX将Probody drug conjugate简称为PDC,某种程度上可说是ADC技术的跃迁。已开发出在正常组织和肿瘤组织中高表达的CD71靶点的PDC药物—CX-2029,并开展了PROCLAIM-CX-2029临床研究(NCT03543813),用于转移性或局部晚期无法切除的实体肿瘤(头颈部,非小细胞肺癌,胰腺)或弥漫性大B细胞淋巴瘤。


— 结语 —


人类对于抗肿瘤药物的研究及技术的改良,一直未曾停歇。在过去的十年中,通过选择更好的细胞毒剂、生物偶联方法、更好地选择靶向抗原和抗体工程优化,ADC得到了长足的进步。随着Peptide-DrugConjugate和Probody-DrugConjugate 两种技术的突破,相信ADC、PDC赛道会继续带给人惊喜。


参考文献:

[1] NatureReviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates. DOI:10.1038/d41573-021-00054-2.

[2] Antibody-drugconjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. DOI:10.1007/s13238-016-0323-0.

[3] Peptides asa platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs).DOI:10.1039/d0cs00556h.

[4] ProbodyTherapeutics: An Emerging Class of Therapies Designed to Enhance On-TargetEffects with Reduced Off-Tumor Toxicity for Use in Immuno-Oncology. DOI:10.1158/1078-0432.



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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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