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NASH专栏｜NASH update (3月22日): FGF21这是要一统江湖了？

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原文始发于微信公众号（药时代）：NASH专栏｜NASH update (3月22日): FGF21这是要一统江湖了？

NASH专栏｜NASH update (3月22日): FGF21这是要一统江湖了？

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系列前篇：

上周刚肝了一篇10000多字的看图说话，还没缓过劲儿来，EFX的Ph2 F4 cohort重磅数据就来了。这先出来是topline data，数据的完整分析还没出来。
Webcast链接（片子视频里面有）
https://ir.akerotx.com/events-and-presentations

继续看图说话

NASH专栏｜NASH update (3月22日): FGF21这是要一统江湖了？

复习EFX大分子结构和之前F1-F3数据

NASH专栏｜NASH update (3月22日): FGF21这是要一统江湖了？

  • 复习FDA的谆谆教诲教诲，F4代偿肝硬化是巨大的未满足临床需求,患者群体不小

  • F4药物的研发有单独的guideline，和单独F2-F3NASH不同
  • NASH药物的三期需要两个试验，一个biopsy driven活检的（foraccelerated approval），另外一个可以是更广的患者群体看总体clincialoutcome（比如MadrigalRemetirom的Ph3 MAESTRO-NASH），也可以是F4代偿性肝硬化患者群体的clinicaloutcome（比如InterceptOCA的Ph3 REVERSE)
  • F4的患者群体理论上更容易做临床outcome终点的试验，因为可以把不进展到失代偿作为clincial outcome（类似肿瘤的PFS），而不用看全因死亡（类似肿瘤的OS）。
  • 只要药物劲儿足够大，在给定的statistical power下，可能有个很短（36-48wk maybe？），很少患者数（300-500 maybe？）的三期就可以出线。

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  • F4的临床预后是很差的

  • 和F2F3比，不是线性上升，而是成倍增长

  • Kaplan-Meiercurve很明显看到，五年是个坎儿

  • 现在的可供移植的肝脏器官源，远不能满足需求

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  • 从Gilead失败的STELLAR studies的数据分析，可以看出如果纤维化有逆转，总体预后会好非常多

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  • 总结之前定位F4患者的trial数据，

  • Gilead从一开始就想定位F4这个群体，无奈acrossthe board都扶不上墙

  • AKROCEO Andrew黑起来老东家Gilead还真下手挺精准

  • Belapectin公司logo打错了，不是Galmed，是Galectin。给药途径也不是oral，是IV

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  • CohortC试验设计，简单明了

  • 本来一开始没打算做试验结束时候的活检，后面改了临床方案加上了

  • 注意试验结束时候的活检是可选的，不是每个受试者都有

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  • B‍‍‍‍‍‍aseline数据和其他F4试验差不多

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  • 一共入组了30个患者，最后有活检数据的只有17个

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  • 12个活检数据里面有4个有纤维化改善

  • 这是最重磅的数据，因为纤维化改善可以直接影响预后

  • 这么小的样本量，百分比会有些misleading

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  • 纤维化的三个NIT数据也很一致，都是往疾病好转的方向去

  • 这里的样本量就回到了入组的总计30人，slightlystronger statistical power

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  • NASHresolution也有3位患者好转

  • 注意，这里的3个患者跟上面的4个纤维化改善的患者不是重叠的

  • AKRO评论说NASH resolution可能是最终实现fibrosis improvement的前奏。也就是说如果给药时间再长一些，应该会有达到NASH resolution的患者改善到fibrosis improvement

  • 这个说法和之前NGM Aldafermin分析的有些不同，记忆中Aldafermin是分析了既有NASH resolution也有fibrosis improvement的患者。也就是暗示了这两个结果不是一前一后，而是平行发生。

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  • 肝药酶指标也降的挺到位

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  • 给药组有一个drop out，原因是胃肠道不适。
  • CNS副作用没出现，one less thing to worry about。

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  • 患者耐受的数据让人捏把汗，将近一半的患者有腹泻，1/3的有恶心，1/3有注射位置不良反应。

  • 作为一个代谢疾病的药物，这对长期用药有点不太理想。

  • 试想一下如果临床上吧FGF21和GLP1一起用（机理上很搭），估计大部分患者都得有恶心和腹泻。

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  • 各种血液脂肪指标也有大幅度改善

  • FGF21这个机理本来都能干这个，不知道隔壁89Bio为啥非要开个SHTG（severe high TG）这么小一个适应症。任何一个FGF21批了，临床医生估计都会给SHTG患者用

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  • 还能降HbA1c和体重，虽然都降的不狠，但是也都是nice to have。

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  • 和之前那些F4试验中挂掉的产品比，EFX明显好不少

  • But there is a catch, 样本量和其他试验比太小。

  • 可以说是个好的苗头，但是不太好直接下定论

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  • EFX算是部分证明了FGF21是有直接抗纤维化作用的
  • 不知道这个结论是只适用于EFX这个Fcfusion的劲儿大的FGF21，还是也适用于其他几个劲儿没那么大的FGF21（BIO89-100，pegbelfermin，Novo的FGF21等等）

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  • 今年下半年要计划做F4患者的Ph2b试验了（SYMMETRY）

  • 蛮期待看到这个试验的方案，应该对后面的很多抗纤维化机理的产品有借鉴意义。

最后闲扯几句
  • 这一轮资本市场放水，每个喜欢买买买的公司都出手挺大方，连常年一毛不拔的Amgen都出手买了Five Prime。
  • NGM的Aldafermin Ph2b结果二季度也要出来了，还有Enanta的EDP-305(FXR), 后面还有三季度的Terns的TERN-101(FXR)，四季度Madrigal的Resmitirom NAFLD topline。
  • 希望这几个NASH领域里的catalysts可以催化出几个大的M&A或者licensing deal。
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