RIPK1激酶抑制剂潜力无限:袁钧瑛开发首个,礼来9.6亿美元刚买了1个

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2021年2月18日,礼来宣布Rigel Pharmaceuticals公司签订一项全球独家许可和战略合作协议,两家公司将共同开发RIPK1激酶抑制剂R552用于包括自体免疫和炎性疾病在内的所有适应症,并将负责该疗法在包括自身免疫性疾病和炎症性疾病等所有适应症的商业化工作。

根据协议,礼来除了将向Rigel支付1.25亿美元预付款,未来还需支付总额8.35亿美元的潜在开发、监管和商业里程金,以及特许权使用费,具体比例由Rigel的临床开发投入确定。

R552是每天一次口服的RIPK1抑制剂,此前该疗法已在健康人群中完成了I期安全性测试试验。临床前研究中,R552被证实可以在小鼠中预防关节和皮肤炎症。

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达成合作后,两家公司计划在今年开始一项II期临床试验,目前试验已知的适应症包括自身免疫性疾病和炎症性疾病
RIPK1激酶
受体相互作用的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 1(Receptor interacting serine/threonine protein kinase 1,RIPK1是一种76kDa的蛋白,具有一个N末端激酶结构域、一个C末端死亡结构域和一个具有RHIM(受体相互作用蛋白同型相互作用基序)的中间结构域。C端死亡结构域介导与其他含死亡结构域的蛋白质(如FADD、TNFR1和Fas)的同二聚和异二聚,而N端激酶结构域介导反式自身磷酸化以促进自身激活。
RIPK1是一种关键的信号蛋白,参与许多关键的细胞内炎性信号通路,包括细胞程序性坏死(necroptosis),科学试验证实该蛋白可以通过引起细胞破裂而引起广泛的炎性细胞过程。

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RIPK1是 NF-κB 信号转导与死亡反应的细胞决定因素的主要调节剂,其中NF-κB 信号传导响应人类疾病中广泛的炎性和促死性刺激。已在自身免疫和ALS、额颞叶痴呆(FTD),AD等神经退行性疾病的病理样本中证明了 RIPK1 激酶的激活,并且对 RIPK1 激酶活性的抑制已在多种人类疾病动物模型中显示出功效。

免疫缺陷和自炎性疾病的个体中RIPK1功能丧失和功能增强(GoF)的罕见突变

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由于 TNFR1 介导的 RIPK1 激活是最全面表征的范例,因此最初认为 RIPK1 抑制剂主要为 TNF 驱动的自身免疫疾病提供抗 TNF 抗体疗法的小分子替代品。然而,随着研究人员继续深入研究 RIPK1 的机制,RIPK1 抑制剂可能提供抗 TNF 治疗无法提供的关键治疗选择
  • 首先,RIPK1 抑制剂在中枢神经系统(CNS)中是安全的激酶,因为RIPK1激酶不通过TNFR2激发信号,TNFR2在CNS7中具有保护作用
  • 第二,与TNF8相比,RIPK1 参与的促炎活性比限制 TNF 的促炎活性更广泛;
  • 第三,RIPK1受一组不同的信号分子调控,这些分子在遗传上与人类自身免疫性疾病和自身炎症性疾病有关

RIPK1抑制剂

Nec-1s:袁钧瑛教授是RIPK1激酶领域的权威和开拓者。其在2005年发现的Necrostatin-1s(Nec-1s)是第一个小分子RIPK1 激酶抑制剂,已被广泛用于 RIPK1 在人类疾病和动物模型中的作用和机理研究。2008年,袁钧瑛团队鉴定出Nec-1的作用靶标为RIPK1。

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GSK’772外周限制性的RIPK1抑制剂 GSK’772 正在开发用于外周自身免疫疾病,包括牛皮癣,类风湿性关节炎(RA)和溃疡性结肠炎。

DNL747和DNL758:2018年11月1日,赛诺菲和专注于开发治疗神经退行性疾病药物的生物医药公司Denali Therapeutics合作开发多种RIPK1抑制剂,包括DNL747和DNL758,用于治疗一系列神经系统疾病和全身炎症性疾病(包括多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化以及类风湿性关节炎和牛皮癣等全身性炎症疾病),其中DNL747在2020年7月由于长毒原因终止I期临床

GFH312(国内唯一进临床)2020年12月21日,中国劲方药业在Clinical.gov网站完成了RIPK1抑制剂GFH312的一期临床试验登记,预计2021年3月启动,计划入组88例健康志愿者。

上海药物所也研发了一款RIPK1抑制剂,2019年曾公开寻求转让合作。

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处于临床阶段的RIPK1抑制剂(截止到2020年)

报道的RIPK1抑制剂结构等信息如下(截止到2020年)

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参考文献:doi: 10.1038/s41573-020-0071-y. Epub 2020 Jul 15

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