可持久预防治疗癌症，我国学者开发水凝胶缓释mRNA癌症疫苗​

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mRNA疫苗，是将编码抗原蛋白的mRNA直接导入到人体细胞内，通过人体细胞的翻译系统合成相应的抗原蛋白，进而诱导人体产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防病毒感染或治疗疾病的目的。

mRNA疫苗，将体外的表达过程转移到体内，能够大大缩短了研发时间，降低研发成本，是对传统疫苗和药物研发的一次技术革新。在mRNA疫苗成功应用于新冠肺炎之前，全世界的科学家已经在研究mRNA疫苗在癌症预防和治疗中的用途，但始终未获得突破性进展。

近日，国家纳米科学中心王海团队和聂广军团队合作在美国化学会旗下期刊 Nano Letters发表了题为：In Situ Transforming RNA Nanovaccines from Polyethylenimine Functionalized Graphene Oxide Hydrogel for Durable Cancer Immunotherapy 的研究论文。

研究团队设计了一种包含氧化石墨烯（RO）和低分子量聚乙烯亚胺（LPEI）的水凝胶，可用于递送携带了免疫刺激佐剂的mRNA疫苗，注射到黑色素瘤小鼠模型体内后，该mRNA疫苗可保持活性至少30天，抑制肿瘤生长并防止肿瘤转移。

这些研究结果表明，水凝胶递送系统很有潜力，可以帮助mRNA疫苗作为癌症免疫疗法，实现长期抗肿瘤作用。

在新冠肺炎中，mRNA疫苗携带了编码新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的mRNA，能够在人体细胞中翻译产生S蛋白，从而诱发人体产生针对新冠病毒的免疫反应，进而使人抵抗新冠病毒。

在癌症中，mRNA疫苗通常被设计为翻译与肿瘤相关的抗原，使人体免疫系统可以识别并消除癌症。

这一技术原理听起来并不复杂，但难点在于，mRNA非常不稳定，而且mRNA疫苗必须到达淋巴系统才能进一步发挥作用。

Moderna公司和BioNTech公司率先获得FDA批准的；两款mRNA新冠疫苗，都是使用了脂质纳米颗粒（LNP）来保护并递送核心的mRNA序列，这些脂质纳米颗粒（LNP）通过注射并循环达到目标组织后，会降解并释放出其中的mRNA，这些mRNA 翻译成蛋白并诱发免疫反应，然后mRNA自身也会快速被降解。

这种短暂的免疫过程，足以预防新冠病毒感染，但是，在癌症治疗中，需要更持久的mRNA递送才能达到稳定的治疗效果。

为了实现对mRNA的持久递送，研究团队设计了一种含有氧化石墨烯和低分子量聚乙烯亚胺的水凝胶。氧化石墨烯具有表面积大的特点，可以有效载药，而聚乙烯亚胺则能够结合mRNA进行翻译。

研究团队还添加了Galderma公司开发的TLR7/8激动剂瑞喹莫德（Resiquimod）作为佐剂，进一步增强对抗肿瘤免疫反应至关重要的抗原特异性CD8+T细胞的刺激和扩增。

为了测试其mRNA疫苗递送平台的效果，研究团队使用卵清蛋白作为模型抗原。将卵清蛋白mRNA和瑞喹莫德佐剂与水凝胶混合，并将其注射给黑素瘤小鼠模型，该黑色素瘤被设计为在其表面表达卵清蛋白。

实验结果表明，该水凝胶能够稳定释放疫苗（包括mRNA和佐剂），且成功迁移到淋巴结发挥作用，能够至少稳定持续30天时间。

与注射游离佐剂和无水凝胶mRNA的黑色素瘤小鼠模型相比，仅接受一次完整水凝胶mRNA疫苗注射的黑色素瘤小鼠的肿瘤明显更小，且进入肿瘤组织中的的CD8+T细胞数量也更多。

此外，水凝胶递送的mRNA疫苗，成功诱导了高水平的卵清蛋白特异性抗体，这表明该疫苗不尽抑制了肿瘤生长，还能阻止肿瘤的复发或转移。实际上，接受水凝胶mRNA疫苗注射的的黑色素瘤小鼠的肺组织中没有可观察到的肿瘤转移灶。

随着mRNA新冠疫苗的上市和大范围接种，越来越多的生物科技公司开始对开发mRNA癌症疫苗感兴趣，但目前mRNA癌症疫苗还处在早期阶段，且遇到了诸多障碍。

BioNTech公司与罗氏公司联合开发的mRNA癌症疫苗在与免疫检查点抑制剂Tecentriq联用的1b期临床试验中，108名患者仅有8%的患者产生了免疫应答。

而Moderna公司开发的mRNA癌症疫苗在免疫检查点抑制剂Keytruda联用治疗结直肠癌的1期临床试验也效果不佳。

总的来说，该研究表明，氧化石墨烯-聚乙烯亚胺水凝胶递送mRNA+佐剂，能够实现持久的癌症免疫治疗效果，有望成为有效的癌症mRNA疫苗递送平台。

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