阿尔茨海默病新药研发狂舞中，罗氏却异常冷静

原文始发于微信公众号（药时代）：阿尔茨海默病新药研发狂舞中，罗氏却异常冷静

近期，当礼来（Eli Lilly）和渤健（Biogen）在阿尔茨海默病的药物领域中重新激发起希望时，罗氏（Roche）似乎并没有对其处于晚期的同类项目gantenerumab进行大肆宣传，而是异常冷静。

罗氏仍致力于开发gantenerumab，该抗体能结合并清除聚集的β淀粉样蛋白，而该抗体在2014年未能通过3期试验，罗氏于2017年重新复活了gantenerumab，目前正在开展两项3期试验，在去年再次遭遇了其中一项研究的挫折。

由华盛顿大学医学院赞助的一项2/3期研究，得到礼来和罗氏等公司的支持。研究人员将194例具有早发性，遗传性早老性阿尔茨海默氏症的患者随机分组，以使用礼来的solanezumab，罗氏的gantenerumab或安慰剂，并对其长达7年追踪。

这两种抗β淀粉样蛋白抗体均未能改善预后，结果表明这两种药物均不能有效治疗遗传性阿尔茨海默病（DIAD）。主要终点指标是使用四种早期疾病检测方法，在四年中每年跟踪一次认知度，将这些结果进行综合以得出综合评分。

礼来已经获得到了足够的数据，没有计划在2/3期入组的DIAD患者亚群中寻求批准。 solanezumab已经在阿尔茨海默氏症的广大人群中失败，导致礼来在2016年放弃了该项目，但它仍在通过名为A4的研究，对淀粉样蛋白积累但没有认知障碍迹象者进行研究。

不过，1月11日，礼来取得了一项小小的胜利，而且又获得了另一项优势：其开发的donanemab（曾被称为LY3002813），2期临床试验获积极结果，显示可减缓阿尔茨海默病临床进展。该药物作为主动免疫疗法，旨在刺激患者的免疫系统攻击和破坏β-淀粉样蛋白斑块，该蛋白被认为可以在大脑中形成并刺激记忆丧失的疾病。

donanemab是经过修饰的一种称为N3pG的β淀粉样蛋白，针对它在中期产生的产物，“与早期症状性阿尔茨海默病患者相比，认知和日常功能的综合指标下降明显减慢”。

然而，donanemab并没有达到所有次级终点，细节也很少，但该消息仍然在业内引起广泛关注。

阿尔茨海默病新药研发狂舞中，罗氏却异常冷静

最能证明这一淀粉样蛋白想法的药物是渤健的aducanumab，与聚集的β淀粉样蛋白结合并使其从体内清除。

实际上，aducanumab曾经处于被抛弃的边缘，但渤健深入研究了数据，并认为看到了一线希望，因此已向FDA提交上市申请。PDUFA最初定于3月，但是遭到专家委员会反对。

FDA在1月将aducanumab决定推迟了三个月，直到6月7日。通常，这（FDA推迟批准）是个坏消息，但是渤健的股价却在FDA做出推迟决定后猛增，大概是因为投资者仍旧认为可能会被批准，毕竟这不是一个彻底的拒绝。

尽管多年来阿尔茨海默氏症领域新药研发如同坐过山车一般，而罗氏自身在DIAD患者中也遭遇过失败，但这家瑞士公司去年还是在谈论了2/3期阶段失败及其正在进行的后期研究之间的差异，以解释其对继续成功开发gantenerumab的信心。

外部观察员的立场似乎不同。杰富瑞（Jefferies）的分析师预计2/3期试验会失败，并接受该研究的规模小和可能未达到最佳剂量的初始使用可能是造成数据乏善可陈的原因。分析师们表示，即便如此，失败仍然是“再次表明正在进行中的antantenerumab 的3期研究具有很高的风险。”

罗氏将在2022年发布3期阶段计划的数据时查明这种风险是否得到了回报。该计划正在评估将gantenerumab剂量增加到早期失败的试验所使用的水平以上是否会产生更好的结果。

由于近期礼来和渤健的项目，阿尔茨海默氏症的前景再次被谈论，罗氏在近期财务电话会议上，分析师很快就问起了公司高层如何看待gantenerumab的未来以及正在进行的试验。

罗氏药物部门主管比尔·安德森(Bill Anderson)表示：“我们有很多理由相信，我们有理由担心。在得出确定，无懈可击的关键性结果或多项关键性结果之前，我认为我们必须作出所有这些研究陷入困境的最坏打算。这也是在新领域进行开拓时常见的情况。因此，我可以为您提供五个让我们兴奋的原因。然后我仍然会说，我（对该项目的未来）一无所知。”

比尔·安德森说，反思后，成功很可能是一个碰运气的事。他说：“这是一种困难的疾病。我们不了解阿尔茨海默病的病理生理学，我们的目标是有力的证据表明药物与阿尔茨海默病有关，但是我们不知道它起的致病作用。上一季度他们从另一家公司（礼来公司）那里获得的数据使人们感到非常兴奋，我希望对此感到兴奋。但同样，这对作用机理(MoA)略有调整。这是一个新颖的终点。这是一个小的数据集。而且我们还没有看到数据。因此，我不会去参加庆祝活动。”

尽管如此，罗氏并不会放弃阿尔茨海默病领域药物的开发，从其公司最新的研发管线可以看到：罗氏在不同的作用机制（β淀粉样蛋白和tau），甚至开发新技术（脑穿梭技术将gantenerumab跨血脑屏障转移并增加脑中抗体浓度），在对该领域进行着布局。

阿尔茨海默病新药研发狂舞中，罗氏却异常冷静

而就在2月11日，阿尔茨海默病新药研发领域再迎好消息：AC Immune公司宣布，其潜在“first-in-class”抗磷酸化Tau蛋白（pTau）候选疫苗ACI-35.030，在正在进行的1b/2a期临床试验中获得积极中期结果。ACI-35.030疫苗接种在100%的老年早期阿尔茨海默病（AD）患者中产生了针对pTau的强效抗原特异性抗体应答，达到了比疫苗接种前水平高几个数量级的抗体水平。AC Immune和战略合作伙伴杨森（Janssen）公司认为，这些中期研究结果支持推进ACI-35.030进入到2/3期临床开发。