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近日，据FDA官网，百时美施贵宝（BMS）旗下Juno Therapeutics公司研发的CAR-T疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）已被FDA批准用于治疗至少接受过2种其他全身疗法后无应答或者复发的大B细胞淋巴瘤成人（LBCL）患者，商品名为Breyanzi。

一文看懂全球获批的四款CAR-T疗法

（图片来源：FDA官网）

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种类型，临床表现和预后等方面具高度异质性。据统计，美国每年大约有7.7万患者被确诊为NHL，其中约1/3的患者为DLBCL。DLBCL的治疗方法有放疗、化疗、生物靶向治疗和骨髓移植，约有30%到40%的患者接受一线治疗后无缓解或复发。那些无法受益于常规一线疗法且不适合高剂量化疗（HDC）和自体干细胞移植的患者预后很差，迫切需要新的疗法。

Liso-cel由Juno研制的一种自体、CD19导向的CAR-T细胞疗法，由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1:1）组成。2018年1月，Juno被新基收购，2019年，百时美施贵宝以740亿美元的高价通过收购新基将liso-cel纳入囊中，同时获得了另外一款BCMA靶向CAR-T细胞疗法ide-cel。目前，ide-cel治疗复发或难治性多发骨髓瘤的生物制品许可申请正接受FDA审评，预计今年3月份就会收到回复。

Liso-cel在美国的审批上市可谓一波三折。2020年5月，FDA将该药的PDUFA日期延长至2020年11月16日，原因是BMS在该药BLA被受理后递交的额外信息被认为是对BLA的一个重大修改，FDA需要额外的时间进行审查。2020年11月，由于COVID-19疫情通行相关限制，FDA在审查周期内无法对位于美国德克萨斯州的第三方生产设施进行检查而再次推迟做出审批决定。

此次，Liso-cel在美国获批主要基于TRANSCEND NHL 001研究结果。该研究共入组了269例R/R LBCL（包括DLBCL）患者，数据显示：在疗效可评估（n=256）患者中，liso-cel治疗的总缓解率（ORR）为73%，完全缓解率（CR）为53%，且缓解在所有患者亚组中相似。中位随访12个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，中位PFS为6.8个月，中位OS为21.1个月。在病情获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未达到，在12个月时，有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。

安全性方面，在所有患者中，约79%（213/269）的患者发生3级以上不良事件（TEAE），如中性粒细胞减少（60%，161/269）、贫血（38%，101/269）和血小板减少（27%，72/269）。42%（113/269）的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），30%（80/269）的患者出现神经系统毒性（NT）事件，但3级以上CRS和NT发生率均很低，且大多数CRS和NT是可逆的。

目前，Liso-cel治疗大B细胞淋巴瘤的上市申请在日本和欧洲也已进入审查阶段。此外，据BMS官网，该药还被开发用于治疗其他类型的淋巴瘤，详见下图。

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CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，通过基因改造技术，让患者T细胞表达嵌合抗原受体，使效应T细胞的靶向性、杀伤性和持久性均较常规应用的免疫细胞高，克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。

嵌合抗原受体（CARs）是由一个胞外抗原结合域、一个铰链区，一个跨膜区、一个T细胞激活结构域和一个或多个胞内共刺激结构域组成，其中CAR胞外部分用来识别特异性的肿瘤抗原，随后胞内区的共刺激因子和T细胞活化因子会刺激T细胞增殖，并通过细胞溶解和细胞因子释放来消除肿瘤细胞。

截止目前，CAR-T细胞经历了四代结构改造。

1989年，基于免疫球蛋白样scFv和FcεRI受体（γ链）或CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合的第一代CAR-T细胞被开发出来。但由于只含有激活受体CD3-ζ，第一代CAR-T细胞无法完全激活其活性，而且大多数试验在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面存在不足，治疗效果不明显。

2010年，在第一代基础上，通过引入一个共刺激受体结构域（包括CD28、4-1BB、DAP10等）开发出了第二代CAR-T细胞，第二代显着提高了CAR-T免疫活性激活的问题，并提高了其作用持久性。

2012年，以逆转录病毒为载体构建了第三代CAR-T细胞，第三代CAR包含两个共刺激结构域，一个为CD28或4-1BB，另一个为OX40、CD28或4-1BB。相比二代CAR，第三代CAR在一些前临床试验数据中表现出更强更持久的作用活性，但也有报道指出可能会造成T细胞刺激阈值降低，引起信号泄露，诱发细胞因子过量释放。

而第四代CAR-T细胞，在保留第三代两个共刺激和激活信号的基础上，进一步引入了分泌细胞因子（主要是IL-12）的基因，被称为TRUCK T细胞。TRUCKs还可以用于病毒感染、代谢病与自身免疫病等领域。

整体来看，第三代、第四代CAR-T细胞并不完善，还有许多问题有待解决，目前已上市的CAR—T疗法以二代为主。此外，由于上述四代CAR-T疗法的CAR细胞采用的都是自体T细胞，但有些人T细胞活性及数量有限，可能会影响CAR-T治疗，目前科研人员正在开展第五代通用CAR研发，使用异体T细胞治疗。

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目前，全球共批准4款CAR-T疗法（详见下表），作用靶点均为CD19。其中，Kymriah是全球批准的首款CAR-T疗法，批准的适应症有两个，即3-25岁的儿童和年轻型患者急型淋巴细胞白血病（ALL）和先前接受过两次或以上的系统治疗的成人复发或难治性DLBCL。Yescarta是全球获批的第二款CAR-T疗法，获批适应症是非霍奇金淋巴瘤（NHL）。Tecartus是全球获批的第三款CAR-T疗法，获批适应症为其他疗法无效的成人套细胞淋巴瘤。

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此外，值得一提的是，2020年Yescarta的销售额反超Kymriah，这种情况可能是由于Kymriah产能不足。目前诺华已经开始着手解决，除了收购CellforCure，诺华还在瑞士投资9040万美元建立新的生产基地。此外，诺华与德国弗劳恩霍夫研究所开展长期合作，进行Kymriah的临床试验生产，还与西比曼生物科技达成战略合作，据协议后者负责Kymriah在中国的生产和供应公司。

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除了上述获批的CAR-T疗法，BMS/bluebird bio的idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121）、传奇生物/杨森的西达基奥仑赛（LCAR-B38M/JNJ-4528，下称cilta-cel）和药明巨诺的瑞基仑赛也已递交上市申请。

ide-cel是BMS和bluebird bio联合开发的一款靶向BCMA的CAR-T疗法，2020年5月其治疗至少经过3种治疗方案的多发性骨髓瘤的BLA被FDA拒绝，但目前又重新在美国递交上市申请，且也在欧洲递交上市申请。
cilta-cel是传奇生物与杨森公司共同开发，是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，目前其治疗成年人复发和/或难治性多发性骨髓瘤的上市申请已被EMA受理，而且在去年12月份开始向FDA滚动递交上市申请。
瑞基仑赛是药明巨诺是在JCAR017基础上自主开发的一款CAR-T产品，目前已在国内递交治疗复发难治性淋巴瘤的上市申请已被NMPA受理。

目前，中国还未有任何一款CAR-T疗法获批问世，但益基利仑赛和瑞基仑赛已经在国内报产。而且，中国药业也纷纷布局CAR-T疗法市场，除了授权引进，也在搞自主研发（友情预告：药时代明天将分享文章“2020年4家CAR-T企业临床申请、获批同时进行，6家企业共计融资超32亿”）。

值得一提的是，中国药企在开发CAR-T疗法时避免同质化，在适应症、作用靶点等方面进行差异化研究，其中再生之城研发一款针对HIV感染的CAR-T产品，该产品由中山大学张辉教授团队开发，能有效诱导感染HIV-1的CD4 T淋巴细胞的细胞溶解的嵌合抗原受体T细胞（VC-CAR-T），旨在重建可靠的免疫监测，根除重新激活的HIV-1感染细胞，具有功能性治愈艾滋病的潜能，目前其临床试验申请已被CDE受理。

药时代将继续密切关注，及时报道。

参考资料：