CD47/SIRPα终于走向台前,吉利德、艾伯维成为主力阵营

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CD47/SIRPα终于走向台前,吉利德、艾伯维成为主力阵营
CD47/SIRPα终于走向台前,吉利德、艾伯维成为主力阵营
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兜兜转转,高价值项目一般最终会被全球头部跨国医药企业收入囊中。
2020年,CD47/SIRPα热度按下3次加强键:其一,2020年03月02日,吉利德49亿美元收购Forty Seven,获得CD47单抗资产magrolimabForty Seven功成名就;其二,2020年09月04日,艾伯维作价19.4亿美元,首付1.8亿美元获得天境生物CD47单抗lemzoparlimab大中华区外的全球商业化权益;其三,2020年09月15日,基于高风险骨髓增生异常综合征优异的1期临床(NCT03248479)数据,FDA授予magrolimab突破性疗法资格,这便意味着如果正在进行的NCT04313881顺利,magrolimab的上市将是板上钉钉。
CD47/SIRPα终于走向台前,迎接新的开始,跻身关注靶点行列,但是从目前数据来看,该靶点除在高风险骨髓增生异常综合征表现出优异响应外,非霍奇金淋巴瘤初步响应并不高,实体瘤(如非小、胃癌头颈癌)无论单药或是联用,肿瘤响应差强人意。本文将会关注CD47/SIRPα药物开发关键点,并首先更新SITC 2020上公布的CD47/SIRPα关键数据。

CD47/SIRPα在SITC 2020上的新鲜数据

热点一:lemzoparlimab未发现溶血性贫血,治疗相关贫血30%

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https://jitc.bmj.com/content/8/Suppl_3/A410
1-30 mpk未出现DLT,常见的治疗相关不良反应中贫血30%,均为1-2级;所有剂量组在首个疗程能观察到瞬时、非剂量相关血红蛋白下降。无溶血性贫血。≥20 mpk,CD47靶点RO全饱和。
差异化安全优势初步显现,但尚需继续关注临床响应情况。
热点二:3例3/4级不良反应,胆红素升高、血细胞减少、贫血

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https://jitc.bmj.com/content/8/Suppl_3/A322

招募患者20例,治疗方案与magrolimab类似,值得注意的是治疗相关不良反应中,出现4例(20%)胆红素升高,3例贫血(15%),其中胆红素升高1例、血小板减少1例、贫血1例共计3例3/4级不良反应,这都与IBI188本身相关,安全性相比magrolimab未见任何优势。
一.CD47/SIRPα:CD47高表达于造血干细胞和髓系细胞,阻止巨噬细胞吞噬

CD47又称整合素相关蛋白,是一种类Ig蛋白,造血干细胞、髓系干细胞、祖细胞均高表达CD47,CD47通过与巨噬细胞表面受体SIRPα结合,能够下调吞噬信号,从而避免细胞清除!

研究已经证实,CD47在髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤多发性骨髓瘤等多种肿瘤细胞高表达。高表达的CD47结合SIRPα能够避免巨噬细胞吞噬清除,这是一种经典免疫逃逸机制。

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https://s22.q4cdn.com/183592819/files/doc_presentations/2020/10/Trillium-Corp-Overview-8-Oct-2020.pdf

因此,阻断CD47-SIRPα信号通路能够避免免疫逃逸,解除免疫抑制,激活巨噬细胞、T细胞,恢复肿瘤细胞杀伤能力。这是此类药物最基本的作用机制,这是一类新型作用机制药物,开发进展一直备受关注。
二.至暗时刻:病例死亡和红细胞减少让此类药物开发前景迷惘

阻断CD47-SIRPα信号通路,单抗或融合蛋白是开发的两类大分子药物,ALX oncology, Forty Seven, Tioma Therapeutics, Trillium是先驱者。1. Ti-061临床1期出现病例死亡,提前终止2017年05月23日,CD47单抗Ti-061的1期临床试验于英国启动;但是,病例意外死亡,2017年08月02日,临床终止。(EudraCT number, 2016-004372-22)。2. Celgene终止CC-90002项目开发2018年10月初,Celgene更新NCT02641002招募状态,AML以及高危MDS患者中,获益不明确,终止开发。2019年11月13日,2019 AHS会议中,Celgene公布了该项目NCT02367196临床试验数据,CC-90002-ST-001临床试验共计招募28例患者,评估CC-90002联合利妥昔单抗在末线复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和响应性数据,24例可评估患者中,1例CR,2例PR,3例SD,ORR为13%,联合疗法整体响应很低;安全性方面,贫血和血小板减少是两个值得关注的不良反应,其中治疗相关的3/4级贫血为4%。

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https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/4089/424378/Anti-CD47-Antibody-CC-90002-in-Combination-with

2017-2018年是CD47-SIRPα开发最不明朗的一年,相关项目披露出来的临床响应和安全性均差强人意,Ti-061和CC-90002先驱项目的终止开发让CD47-SIRPα生物大分子开发阴霾密布。

三.超50%完全缓解,骨髓增生异常综合征点燃项目新希望

2019年年底,magrolimab在2019 ASH年会上公布一项重磅1期NCT03248479临床试验进展,magrolimab联合阿扎胞苷在AML和MDS患者一线治疗中表现出高肿瘤缓解,CR/CRi超50%,安全性和耐受性良好,详细如下:肿瘤响应率,一线AML CR/CRi 55%,一线MDS CR/CRi 50%。

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https://ir.fortyseveninc.com/static-files/781777a7-5fcb-43f2-921d-d753ec4de29b

完善用药方案可以控制贫血,控制血细胞减少。

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红细胞减少是一个最受关注的不良反应,这与该类药物的作用机制相关,是无法避免的,magrolimab通过先1mg/kg的诱导剂量,后续30mg/kg维持剂量以达到控制血细胞减少目的,试验披露数据能看出来持续用药血红蛋白水平能够逐步恢复,血红细胞输注依赖也快速下降。

从该项临床试验披露数据看,magrolimab在高风险骨髓增生异常综合征患者中响应十分积极,不良反应可控,这又让该项目开发看到新希望。

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四.市场10-20亿美元,骨髓增生异常综合征将迎来创新靶向疗法magrolimab

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骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes) 即骨髓发育不良综合征,起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病,其特点是髓系细胞发育异常,表现为无效造血、难治性血细胞减少,高风险可向急性髓系白血病(AML)转化。流行病学显示,美国,骨髓增生异常综合征新发1.5万例/年,死亡7000例/年;急性髓系白血病新发2.1万例/年,死亡1.1万例/年。疾病具有迫切未满足临床需求。据推算,高危骨髓增生异常综合征预期市场规模为10-20亿美元。

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五.国内信达生物领跑,BMS吉利德艾伯维是主力阵营
等一切尘埃落定,机会便再也没有了。
2016年,2017年全球多家企业CD47项目推进临床,截止目前,全球多个项目的POC或注册临床数据非常值得关注,总结如下:
CD47/SIRPα终于走向台前,吉利德、艾伯维成为主力阵营
从目前早期临床响应数据看:1.实体瘤早期响应差强人意,想对讲,头颈癌和胃癌早期响应在20%左右。头颈癌适应症,ALX148联合帕博利珠单抗,总体响应20%;胃癌适应症,ALX148联合曲妥珠单抗,总体响应21%;
2.血液瘤早期响应,骨髓增生异常综合征的响应最为积极,CR/CRi超50%,这也正是国内企业信达生物和全球头部MNC吉利德快速启动注册临床试验的原因;
3.品种上的期待,新一代CD47单抗的安全性和有效性数据,值得关注品种是lemzoparlimab,AO-176。其中lemzoparlimab在11月份的SITC 2020年数据初步安全数据显示,治疗相关贫血比例30%,无严重贫血出现,也无溶血性贫血,用药方案也不同于first-in-class的Magrolimab,但是,由于并未披露临床响应数据,因此需要继续关注;另外,SIRPα单抗的响应数据也非常值得期待;
4.企业层面,吉利德和信达生物全球领先,均在开展一线治疗骨髓增生异常综合征注册临床。其中,吉利德2020年09月启动注册临床试验NCT04313881,预计2022年04月结束;信达生物2020年07月23日在CDE登记注册临床试验CTR20201039,这与吉利德几乎同步,不过该品种IBI188的临床数据尚未看到。附:SITC 2020公布的CD47/SIRPa数据
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