原文始发于微信公众号(药时代):CD47/SIRPα终于走向台前,吉利德、艾伯维成为主力阵营
CD47/SIRPα在SITC 2020上的新鲜数据
https://jitc.bmj.com/content/8/Suppl_3/A322
CD47又称整合素相关蛋白,是一种类Ig蛋白,造血干细胞、髓系干细胞、祖细胞均高表达CD47,CD47通过与巨噬细胞表面受体SIRPα结合,能够下调吞噬信号,从而避免细胞清除!
https://s22.q4cdn.com/183592819/files/doc_presentations/2020/10/Trillium-Corp-Overview-8-Oct-2020.pdf
阻断CD47-SIRPα信号通路,单抗或融合蛋白是开发的两类大分子药物,ALX oncology, Forty Seven, Tioma Therapeutics, Trillium是先驱者。1. Ti-061临床1期出现病例死亡,提前终止2017年05月23日,CD47单抗Ti-061的1期临床试验于英国启动;但是,病例意外死亡,2017年08月02日,临床终止。(EudraCT number, 2016-004372-22)。2. Celgene终止CC-90002项目开发2018年10月初,Celgene更新NCT02641002招募状态,AML以及高危MDS患者中,获益不明确,终止开发。2019年11月13日,2019 AHS会议中,Celgene公布了该项目NCT02367196临床试验数据,CC-90002-ST-001临床试验共计招募28例患者,评估CC-90002联合利妥昔单抗在末线复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和响应性数据,24例可评估患者中,1例CR,2例PR,3例SD,ORR为13%,联合疗法整体响应很低;安全性方面,贫血和血小板减少是两个值得关注的不良反应,其中治疗相关的3/4级贫血为4%。
https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/4089/424378/Anti-CD47-Antibody-CC-90002-in-Combination-with
2017-2018年是CD47-SIRPα开发最不明朗的一年,相关项目披露出来的临床响应和安全性均差强人意,Ti-061和CC-90002先驱项目的终止开发让CD47-SIRPα生物大分子开发阴霾密布。
2019年年底,magrolimab在2019 ASH年会上公布一项重磅1期NCT03248479临床试验进展,magrolimab联合阿扎胞苷在AML和MDS患者一线治疗中表现出高肿瘤缓解,CR/CRi超50%,安全性和耐受性良好,详细如下:肿瘤响应率,一线AML CR/CRi 55%,一线MDS CR/CRi 50%。
https://ir.fortyseveninc.com/static-files/781777a7-5fcb-43f2-921d-d753ec4de29b
完善用药方案可以控制贫血,控制血细胞减少。
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红细胞减少是一个最受关注的不良反应,这与该类药物的作用机制相关,是无法避免的,magrolimab通过先1mg/kg的诱导剂量,后续30mg/kg维持剂量以达到控制血细胞减少目的,试验披露数据能看出来持续用药血红蛋白水平能够逐步恢复,血红细胞输注依赖也快速下降。
从该项临床试验披露数据看,magrolimab在高风险骨髓增生异常综合征患者中响应十分积极,不良反应可控,这又让该项目开发看到新希望。
https://ir.fortyseveninc.com/static-files/781777a7-5fcb-43f2-921d-d753ec4de29b
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骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes) 即骨髓发育不良综合征,起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病,其特点是髓系细胞发育异常,表现为无效造血、难治性血细胞减少,高风险可向急性髓系白血病(AML)转化。流行病学显示,美国,骨髓增生异常综合征新发1.5万例/年,死亡7000例/年;急性髓系白血病新发2.1万例/年,死亡1.1万例/年。疾病具有迫切未满足临床需求。据推算,高危骨髓增生异常综合征预期市场规模为10-20亿美元。
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