专栏|根本原因分析法(RCA),让制剂开发更高效!!!

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聂云波

中南大学硕士,毕业于湘雅药学院。加入博腾前,曾在长沙晶易就职,主要从事固体制剂和外用制剂的开发,在外用制剂的开发拥有一定的项目经验。

博腾制剂研发团队将陆续推出系列文章,话题涉及处方/工艺风险评价、设计空间控制策略、PAR研究、DOE等统计学工具、根本原因分析、分析QbD检测系统分析(MSA)、QbD在仿制药开发中的应用等实操内容,敬请期待!也欢迎读者朋友们多提宝贵意见和建议!
前言
在制剂的开发过程中,你是否遇到过处方工艺无法重复?车间放大失败?生产过程中出现不合格批次……在制剂的研发和生产中会遇到各种各样的问题,并且问题的产生包括多方面的原因,让人无从下手。另外,为了产品能够尽快上市又需要提高研发效率。因此,迫切需要一种能够从繁杂的原因中快速找出问题根本原因并解决问题的方法。根本原因分析法(RCA)是一项结构化的问题处理法,可以逐步找出问题的根本原因并加以解决,有效提高研发效率。那么什么是根本原因分析法呢?
什么是RCA
要理解根本原因分析,最简单的方法就是结合身边的例子进行分析。一家企业生产部的员工在生产中生产出了次品,主管经理非常生气就对两名员工做出了罚款的处罚。看起来挺合理的,但其实太过简单粗暴,为什么呢?因为问题并没有得到解决!
一般来说,生产出次品的主要原因包括:人和设备。而设备的原因一般都与公司的管理存在直接关系,如培训不充分、设备保养不合理等等都是管理的责任。这名生产经理对员工做出的处罚,首先没有解决设备(如果有的话)的问题。其次,没有解决人的问题,也就是人为什么会犯错,是培训没到位?还是操作不方便或人机工程不好?总之在没有找到根本原因之前,问题是没有解决的,如果没有解决问题的话,那同样的事件就一定还会发生。
系统分析学告诉我们:“当某种事件的发生具有一定普遍性的时候,我们应当想办法寻找其共性,寻找其背后存在的根本原因,因为只有找到事件发生的根本原因,才可能找到防止事件再次发生的办法”。
所谓根本原因,就是导致问题发生最基本的原因,通常引起问题的原因很多,因此需要科学的分析方法,找出问题的根本原因。例如湿法制粒工艺制备的颗粒溶出较快时,原因可能包括制粒时间短、粘合剂浓度较低、粘合剂加入方式问题等等,而在诸多原因中哪一个是根本原因无法从表面判断,此时就需要运用根本原因分析法找出根本原因并制定解决措施,为后期的开发提供参考。
根本原因分析法(Root Cause Analysis, RCA)起源于美国海军,是一种事故的分析方法,用以找出问题的根本原因并提出解决措施,而不是只停留在解决表面的问题。经过30多年的发展已广泛应用于石油、化工、煤矿、电力和制造等行业,被证明是非常实用有效的事故分析方法。根本原因分析法包括明确问题、找出问题的根本原因、确定解决方案并制定预防措施预防类似问题再次发生。本文对RCA的理念和在制剂开发中的应用进行简单的介绍。
何时使用RCA
首先,我们需要明确何时使用RCA。制剂的研发和生产包括处方工艺开发、工艺放大、技术转移和商业化阶段等多个阶段。那么每个阶段什么时候使用RCA呢?如图1所示。

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图1.不同阶段中使用RCA的部分场景
图1列出了RCA在各阶段使用的部分场景。在制剂的研发和生产中我们会碰到各种各样的问题,且问题的复杂性各异。因此,我们需要针对具体问题,根据其复杂程度灵活运用不同的分析方法或者联合运用多种分析方法,以找出问题的根本原因为最终目标。
为什么需要RCA
当问题出现的时候,我们有几种选择。一方面可以只解决表面的问题,不对问题进行深入的研究找到根本原因,表面来看这种方式能够快速解决问题,但真正的原因并未得到解决,将来可能造成更大的损失。另一方面,可以通过根本原因分析找出问题的根本原因并制定预防措施防止类似问题再次发生。相比于第一种处理方式,采用RCA解决问题具有以下优势:
  • 透过表层的因果关系,显示流程或系统最初出现问题的环节。
  • 找出引发问题的根本原因,制定相应的预防措施防止类似的问题再次发生。
  • 与解决临时问题和被动应对不同,RCA能够从根本上解决问题,长期来看,确定难题的根本原因也有助于改善系统,减少运营、维护的费用,从而降低成本。
RCA常用的分析方法和工具
目前,针对根本原因分析的方法较多,主要分为因果分析、变更分析、屏障分析、失效模式和影响分析(FMEA)四类。
(1)因果分析包括5Whys和鱼骨法。5Whys(图2-a)是通过不断地问“为什么”来找出事故的真正问题或原因,就是俗语说的“打破砂锅问到底”。5Whys中5并不代表问题的数量,在实践中问的次数可能多余或少于5个Whys。但提出的“为什么”不能够脱离了以问题为中心的原则。例如,设备在使用过程中突然停止,提出问题“为什么停止”,原因是保险丝被烧断;为什么保险丝会烧断,真实的原因是由于设备传动轴上没有足够的润滑油导致保险丝过载烧断。此时如果提出的原因为保险丝可承受的电流量不足,那么接下来提出的问题就与真实原因的方向南辕北辙,不但无法找出问题的根本原因还会陷入一个死胡同。因此,提出一个好的、对的问题对于找出问题的根本原因十分重要。
鱼骨法是从多方面考虑导致问题发生的原因,对原因进行分类并找出根本原因。如图2-b所示为湿法制粒压片工艺的鱼骨图,其中对产品的影响因素分为了分析、原材料、制粒、干燥、压片和工厂因素六个方面的原因,每个方面又可以细分为多种原因,清晰地呈现了不同因素对产品的影响。因果分析既可用于生成和分组问题的原因,也可用于系统地评估原因并确定最有可能是根本原因的原因。5Whys和鱼骨法均是根本原因分析常用的方法,5Whys一般用于简单问题的根本原因分析和明确复杂问题中的根本问题。鱼骨法常用于分析受多种因素影响的复杂问题,通过对影响因素进行分类并进一步分析找出问题的多个根本原因。

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图2.5Whys法(a)和湿法制粒工艺的鱼骨图(b)
(2)变更分析(Change Analysis)是一种多步骤的根本原因分析方法,该方法主要分析和比较在相同的条件下,发生问题和不发生问题之前的不同之处,简要步骤如图3所示。该方法主要是比较两种情况在包括时间、地点、人员、方式等多种层面所存在的不同,由此推论出根本原因,即为何产生了不同。例如在工艺验证批出现工艺无法重复时,就可以采用该方法分析验证过程中批间多方面的区别,包括操作人员、环境和设备等多方面的影响,从而找出根本原因。

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图3.变更分析的步骤

(3)障碍分析(Barrier analysis)主要考虑的是已有屏障或控制措施的有效性,评价其保证目标正常运行的能力。屏障是指可以防止错误发生或确保将错误检测到的任何事物,如湿法制粒中搅拌转速、加浆量、制粒时间等的参数范围。障碍分析的目的就是评价在这些参数范围之内是否能够持续稳定地生产质量合格的产品,找出其中存在风险点的屏障并对其进行完善。屏障分析的简要步骤如图4所示。

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图4.屏障分析的步骤
(4)FMEA是一种定量化确定潜在失效模式及其原因的分析方法。实施FMEA的最初目的是寻找产品及加工过程中的潜在失效及其后果;确定消除或减少潜在失效发生的措施;将全部分析过程文件化。FMEA分析方法较为科学的是不仅关注风险的危害程度,还关注风险的发生概率和风险的潜在程度,即可识别度。比如有的行为虽然很严重,但发生概率很低或者很容易识别,在FMEA中属非优先处理的风险,而一些造成危害程度中等偏大的行为,如果经常发生又难以发现,风险更大,在FMEA分析中属于优先处理的事件,这是实施FMEA分析的优势所在,其一般流程如图5所示。在制剂开发中,FMEA常用于评价处方工艺的初始风险,如原辅料的性质、处方、工艺等多方面可能对产品造成的风险,并对其进行分级(高、中、低),然后重点考察风险为高和中的因素,通过对中高风险因素进行控制最终达到降低风险的目的。

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图5.FMEA分析的一般流程图
(5)另外,除了上述的四类方法之外,常用的方法还包括冰山分析法和头脑风暴法。头脑风暴主要关注问题,通过运用团队成员的全部经验和创造力集思广益,尽可能多的提出想法和解决方案,然后进行表决确定根本原因。冰山分析法是一种新的分析方法。首先列出多种原因,然后分析引发事故各种原因之间的因果关系,对原因进行赋值,规定原因之间的界限将事故原因分为表面原因、过渡原因和根本原因三大类,并应用时间管理法对原因处理措施进行轻重缓急的排序。
结语
根本原因分析法的目的在于找出问题的根本原因,提出有效的解决方案并预防类似事件的再次发生。以上提到的几种分析方法只是找出根本原因的工具,针对事故的复杂程度灵活运用不同的分析方法或者联合运用多种分析方法,以找出问题的根本原因为最终目标。在药物的开发过程中可能会遇到多种技术难题(如处方工艺开发失败、工艺重复性差、放大失败等),此时有效运用RCA找出问题的根本原因可有效提高开发效率、降低开发成本等。

– END –

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