神药PD-1的另一面，中国癌症患者免疫治疗不良反应面面观

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以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗里大显身手，通过调动人体免疫系统来杀灭肿瘤，患者有望可以达到较长的生存期。

但是任何药物都有另一面——治疗相关的不良反应。那么，中国肿瘤病人在使用PD-1治疗时容易出现哪些不良反应，都是什么级别？

一、期待治疗结果的时候也注意不良反应

首先我们来介绍两个概念：治疗相关不良事件（TRAE）与免疫相关不良反应（irAE）。TRAE的范围要比irAE的范围大很多。

l TRAE：是治疗过程中出现的不良反应，可能是PD-1引起的，也可能不是。

l irAE：是免疫检查点抑制剂PD-1主要的治疗相关不良反应，可能的原因是免疫检查点抑制剂引起的自身反应。

最近刚刚发布的一篇文献，系统总结了中国患者使用免疫治疗的这些不良反应事件。

汇总分析了13个临床试验，涵盖了1063名肿瘤病人，其中922名患者使用的是免疫检查点抑制剂单药治疗，占比为86.7%。有141名肿瘤病人使用的是联合治疗，也就是PD-1联合化疗，或PD-1联合抗血管生成靶向药物治疗，联合治疗的患者占比为13.3%。

如下图所示：在这些患者中出现任何级别的治疗相关不良反应，1-2级治疗相关的不良反应，3-5级治疗相关的不良反应的概率分别为84.1%，63.3%和20.9%。出现免疫相关不良反应（irAE）任何级别、1-2级、3-5级的概率分别为43.3%、40%、3%。

图1治疗相关不良反应与免疫治疗相关不良反应发生概率

有44个患者因不良反应而中断用药，占比为4.3%。有8个患者因治疗相关的不良反应而去世。

单独使用免疫检查点抑制剂的3-5级的治疗相关不良反应（TRAE）、免疫相关不良反应（irAE）分别为：17%和2%；而联合用药的3-5级的治疗相关不良反应（TRAE）、免疫相关不良反应（irAE）分别为：46.1%和7.1%。

相比单独使用免疫检查点抑制剂，联合用药显著增加了不良反应发生的概率，幅度达到2倍以上，这也是有其值得注意的。

图2 治疗相关不良反应与免疫治疗相关不良反应概率

如上图所示，如果是免疫检查点抑制剂联合其他药物治疗，不良反应发生概率显著增加，其中3-5级不良反应主要为蛋白尿、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等。

二、不同PD-1在不良反应方面有偏向性

PD-1是一大类药物，但不是所有的PD-1都是完全一样的。

不同药企研发的PD-1蛋白分子结构不同，与PD-L1蛋白的亲和活性有差异，所以这些PD-1药物的不良反应也是存在差异的。

图3 不同免疫检查点抑制剂之间的治疗相关不良事件概率

如上图所示，卡瑞利珠单抗有较高的概率发生反应性毛细血管瘤（概率为58.6%）。c则有55.6%的概率出现高血糖症。替雷利珠单抗也有较高的概率出现发热（概率为54.3%）。这些不良反应多数为1-2级，没有到3-5级的水平。

此外，这一研究报道表明，纳武利尤单抗（O药）具有最低的不良反应发生率，任何级别的治疗相关不良事件发生率为64.1%，而3-5级治疗相关不良事件的发生率仅为11.8%。而免疫治疗相关不良事件的概率都是轻度的，如疲劳等，这些中国患者多数可以耐受。这一点确实很让人意外，但上图代表O药的红色竖条确实比较低，不怎么常见。

三、总结

研究者提示广大患者和临床医生，一定要注意免疫检查点抑制剂与化疗联用的不良反应，尤其是3-5级的不良反应情况，这会影响患者的生活质量，有些情况下，患者还会有生命危险。

用其长，避其短，愿广大的患者都能从免疫检查点抑制剂中受益，但愿没有什么不良反应发生。

参考文献

Li Li. et al. Sci Rep. 2020 Sep 23;10(1):15567.

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