PraluentPraluent(通用名Alirocumab)是由赛诺菲和再生元合作开发,于2015年7月24日获得FDA批准上市。2019年12月28日,获得NMPA批准上市,适应症为原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合性血脂异常的成年患者;降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的心血管事件风险。一项ODYSSEY研究显示Alirocumab通过降低LDL-C等动脉粥样硬化脂蛋白显著降低中风和缺血性中风的风险,试验纳入18,924例(中国患者614例)患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL(1.8mmol/L)的病人,在他汀类药物治疗的基础上,Alirocumab治疗第4个月,LDL-C降低62.7%(37.6mg/dL VS 93.3mg/dL),第48个月时,LDL-C降低54.7%(53.3mg/dL VS 101.4mg/dL)。主要关键终点为不良心脏事件降低(MACE,包括冠心病死亡,急性心肌梗死,缺血性中风,不稳定型心绞痛),与安慰剂相比,MACE(9.5% VS 11.1%),HR0.85(95% CI,0.78-0.93),P<0.001。次要关键终点冠心病死亡,急性心肌梗死,缺血性中风风险降低,(10.3% VS 11.9%),P = 0.0003。但是2款药物上市后销售额未达到预期,一方面是监管机构对慢性病的安全性考量十分谨慎,保险公司对其限定患病人群;另一方面是上市以来其价格较高。2018年开始,为提高PCSK9抑制剂的市场份额,赛诺菲和安进先后展开价格战,从初始价格每年$14,000左右(Repatha,$14,100/年;Praluent,$14,600/年)将至$5850/年。图2 Repatha和Praluent全球销售额数据来源:公司年报/药渡咨询团队整理分析2.2 在研药物全球研发情况PCSK9作为降脂的潜在重磅药物,全球有70款PCSK9在研药物,临床状态分布(图4),以生物药居多,占67%。生物药中抗体类药物有27款,疫苗类有5款,siRNA有3个等,具体数量分布(图5),化学药物中有1款是小分子合成肽。图4 PCSK9在研药物全球研发状况药渡咨询团队整理分析图5 全球PCSK9在研药物类型和数量药渡咨询团队整理分析国内企业布局国内PCSK9在研药物中有17款,14家医药生物企业参与,临床分布如图6。上市药物分别是安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab。国内临床试验在研药物均为国家1类新药,包括2个小分子药物和5个单克隆抗体药物,具体信息(表2)。图6国内PCSK9药物临床状态分布数据来源:药物数据库/药渡咨询团队整理表2 国内PCSK9国家1类新药研发进展数据来源:药物数据库/药渡咨询整理除此之外,PCSK9临床前在研药物有8款,2款无进展报告,分别是嘉合生物的GB-236,在药物筛选阶段,无进展报告;成都艾群医药的PCZ-207小分子药物,处于研发无进展报告状态。6款处于活跃临床前研发状态,具体信息(表2)。表3 临床前PCSK9药物信息汇总数据来源:药物数据库/药渡咨询团队整理03机遇还是挑战?相对于他汀类药物,抗体药物的价格如何控制?在Repatha和Praluent尚未在市场形成主导,达到峰值的时候,新一代siRNA产品已经即将问世。在PCSK9领域的抗体药物是否会被“降维打击”、一网打尽,也许各有各的答案,但是生物药发展的历史规律注定新一代siRNA药物会胜出。当前的时代,产品迭代从未有过如此之快,这些都是需要国内思考的问题?辉瑞和罗氏在这个领域的退出也未必全是出现中和抗体的原因,毕竟罗氏的Tecentriq(PD-L1单抗)免疫原性也不低,罗氏仍然在全力推动。新药立项的破局远不是眼前的风光,“跨界”的竞争对手总是无处不在。如何能在赛道选择和项目立项中看清竞争格局和趋势,需要认真分析与研判。PCSK-9其它参阅文章:1、一年皮下注射2次——开创性PCSK9靶向RNAi药物inclisiran显著降低LDL-C>50%!
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