PCSK9药物发展简史

2020中国新药CMC高峰论坛将于11月4、5日在上海张江隆重举办。
期待与您再次相遇,共议新药夺冠大计!

PCSK9药物发展简史

PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型)在2003年被发现,此后研究证实PCSK9与人体内胆固醇含量相关,PCSK9缺失人群的LDL水平低40%,心脏病发病率低88%。随后有十几家公司参与PCSK9的竞争,2007年美国安进率先解析PCSK9晶体结构,试验证实PCSK9通过与 LDL-R紧密结合而发挥作用。2017年PCSK9抑制剂抗体药物Alirocumab和Evolocumab分别被FDA和EMA批准上市。
 
安进公司在PCSK9的角逐中,一路领跑,本来有望首先上市。但赛诺菲再生元BioMarin使用了优先审评券(6750万美元购得),缩短审批时间,最终比Amgen提前4个月获得FDA首先批准上市。

PCSK9药物发展简史

图1 PCSK9从发现到药物临床开发的发展过程
                           
在治疗性抗体药物激烈竞争的同时,siRNA药物也在20世纪初开启了自己的时代。Medicines公司(2019年被诺华收购)的inclisiran便是一款靶向于PCSK9mRNA的 siRNA药物,一直被寄予厚望成为降脂的变革性疗法。2019年9月在ESC公布的首个关键性III期研究数据显示,一年两次皮下注射给药300mg 全部达到主要和次要终点、耐受性和安全性均良好。这无论在未来的病人依从性还是使用成本上将大大优于单抗药物,如果最终获批上市将成功实现对单抗药物的“降维打击”。
 
01
降脂药物焦点从他汀类药物转移到PCSK9
动脉粥样硬化性心血管疾病ASCVD)是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。ASCVD的发生和发展与血脂异常有密切关系。血脂异常的主流观点是LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)理论,LDL-C与ASCVD有因果关系。一项荟萃分析表明,每降低1 mmol / L(38 mg / dl)的LDL-C,CHD事件的发生率降低约22%。
 
他汀类药物通过抑制羟甲戊二酰辅酶(AMG-CoA)还原酶进而降低LDL-C水平,自1987年他汀类药物上市以来,一直是核心的降脂药。PCSK9是由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶,可与LDLR(低密度脂蛋白受体)结合使其降解,减少LDLR对血液中LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)的清除,造成体内LDL-C蓄积,CVD患病风险增加。目前国外上市的2款PCSK9抑制剂已经获得NMPA批准上市进入中国。
 
他汀类药物仍是治疗ASCVD的一级和二级首选药物,但仍有部分他汀药物不耐受患者或最大耐受剂量仍达不到LDL-C治疗靶点(<1.8 mmol/L(70 mg/dL)或是<1.4 mmol/L(55 mg/dL))。中国疾控中心研究显示,我国血脂异常的治疗率和控制率处于较低水平,一项 DYSIS-China 研究揭示,中国仅有在31.4% 的高危/极高危患者接受他汀治疗后达到的LDL-C目标。多项临床试验表明PCSK9抑制剂类药物降低LDL-C水平,而且可以促进他汀类药物降低LDL-C水平。
 
    表1  2019年欧洲ESC/EAC血脂异常指南PCSK9抑制剂推荐用药推   

PCSK9药物发展简史

来源网络公开资料
 
02
PCSK9领域在研及上市药物
2.1 已上市抗体药物:RepathaPraluent
Repatha
Repatha(通用名Evolocumab)由美国安进公司开发,于2015年8月27日获得FDA批准上市。2018年7月31日,获得NMPA批准上市,适应症为成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH);成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者,降低发生心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的风险。
 
Evolocumab的一项FOURIER研究显示,纳入27,564名患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL(1.8mmol/L)的病人,在他汀类药物治疗的基础上, Evolocumab显著降低了心血管疾病死亡,心肌梗塞,中风,不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建的复合首要关键终点,显著降低了心血管疾病死亡,心肌梗塞,中风的次要复合关键终点。Evolocumab降低LDL-C水平平均59%,基线平均值从92 mg/dL(2.4mmol/L)降低到30 mg/dL(0.78mmol/L)(P<0.001)。主要终点,Evolocumab:安慰剂(1344(9.8):1563(11.3),HR,0.85[95% CI, 0.79-0.92])),P<0.001。次要终点为,Evolocumab:安慰剂(816(5.9):1013(7.4),HR,0.80[95% CI,(0.73-0.88)),P<0.001。
 
一项OSLER-1试验,评估在长达5年的时间里Evolocumab治疗不同患者人群的高胆固醇血症的持续有效性和安全性,没有发生显著的不良反应,Evolocumab降低LDL-C从基线平均值的140 mg/dL降低到61mg/dL。第1年,不良反应与安慰剂组类似,随着时间推移,不良反应发生率没有增加,而且注射部位不良反应降低。
 

PCSK9药物发展简史

图3 Evolocumab治疗高胆固醇血症的长期疗效和安全性
 

 

Praluent
Praluent(通用名Alirocumab)是由赛诺菲和再生元合作开发,于2015年7月24日获得FDA批准上市。2019年12月28日,获得NMPA批准上市,适应症为原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合性血脂异常的成年患者;降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的心血管事件风险。
 
一项ODYSSEY研究显示Alirocumab通过降低LDL-C等动脉粥样硬化脂蛋白显著降低中风和缺血性中风的风险,试验纳入18,924例(中国患者614例)患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL(1.8mmol/L)的病人,在他汀类药物治疗的基础上,Alirocumab治疗第4个月,LDL-C降低62.7%(37.6mg/dL VS 93.3mg/dL),第48个月时,LDL-C降低54.7%(53.3mg/dL VS 101.4mg/dL)。主要关键终点为不良心脏事件降低(MACE,包括冠心病死亡,急性心肌梗死,缺血性中风,不稳定型心绞痛),与安慰剂相比,MACE(9.5% VS 11.1%),HR0.85(95% CI,0.78-0.93),P<0.001。次要关键终点冠心病死亡,急性心肌梗死,缺血性中风风险降低,(10.3% VS 11.9%),P = 0.0003。
 
但是2款药物上市后销售额未达到预期,一方面是监管机构对慢性病的安全性考量十分谨慎,保险公司对其限定患病人群;另一方面是上市以来其价格较高。
 
2018年开始,为提高PCSK9抑制剂的市场份额,赛诺菲和安进先后展开价格战,从初始价格每年$14,000左右(Repatha,$14,100/年;Praluent,$14,600/年)将至$5850/年。

PCSK9药物发展简史

图2 Repatha和Praluent全球销售额
数据来源:公司年报/药渡咨询团队整理分析
 
2.2 在研药物
 
全球研发情况
PCSK9作为降脂的潜在重磅药物,全球有70款PCSK9在研药物,临床状态分布(图4),以生物药居多,占67%。生物药中抗体类药物有27款,疫苗类有5款,siRNA有3个等,具体数量分布(图5),化学药物中有1款是小分子合成肽。

PCSK9药物发展简史

图4 PCSK9在研药物全球研发状况
药渡咨询团队整理分析
 

PCSK9药物发展简史

图5 全球PCSK9在研药物类型和数量
药渡咨询团队整理分析
国内企业布局

国内PCSK9在研药物中有17款,14家医药生物企业参与,临床分布如图6。上市药物分别是安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab。国内临床试验在研药物均为国家1类新药,包括2个小分子药物和5个单克隆抗体药物,具体信息(表2)。

PCSK9药物发展简史

图6国内PCSK9药物临床状态分布
数据来源:药物数据库/药渡咨询团队整理
表2 国内PCSK9国家1类新药研发进展

PCSK9药物发展简史

数据来源:药物数据库/药渡咨询整理
除此之外,PCSK9临床前在研药物有8款,2款无进展报告,分别是嘉合生物的GB-236,在药物筛选阶段,无进展报告;成都艾群医药的PCZ-207小分子药物,处于研发无进展报告状态。6款处于活跃临床前研发状态,具体信息(表2)。
 
表3 临床前PCSK9药物信息汇总

PCSK9药物发展简史

数据来源:药物数据库/药渡咨询团队整理
03
机遇还是挑战?
 

相对于他汀类药物,抗体药物的价格如何控制?RepathaPraluent尚未在市场形成主导,达到峰值的时候,新一代siRNA产品已经即将问世。PCSK9领域的抗体药物是否会被“降维打击”、一网打尽,也许各有各的答案,但是生物药发展的历史规律注定新一代siRNA药物会胜出。
 
当前的时代,产品迭代从未有过如此之快,这些都是需要国内思考的问题?辉瑞和罗氏在这个领域的退出也未必全是出现中和抗体的原因,毕竟罗氏的Tecentriq(PD-L1单抗)免疫原性也不低,罗氏仍然在全力推动。
 
新药立项的破局远不是眼前的风光,“跨界”的竞争对手总是无处不在。如何能在赛道选择和项目立项中看清竞争格局和趋势,需要认真分析与研判。
 
PCSK-9其它参阅文章:
1、一年皮下注射2次——开创性PCSK9靶向RNAi药物inclisiran显著降低LDL-C>50%!

2、$94亿收购靶向PCSK9的siRNA药物inclisiran

 

 

郭雷团队介绍

药渡咨询依托其强大的药学数据库资源以及多学科背景的项目团成员,为国内外医药企业、投资机构、政府和园区提供产品线规划、立项、生产、销售项目尽调、价值评估和BD等各个环节定制化解决方案
1、为国内外企业完成200多亿的融资和并购进行了CDD和项目价值评估;
2、为全球TOP10的MNC中一半以上提供产品战略和BD机会服务;
3、为国内外近20家VC或PE提供技术尽职调查服务;
4、为国内40多家上市药企行业研究和具体项目转让评估服务;
5、为多个园区的项目落地和执行提供可行性论证服务
联系人:郭雷
联系电话:15810633207(微信同号)
邮箱:lei.guo@pharmacodia.com

PCSK9药物发展简史

参考文献:

1.  Piper DEJackson S et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure. 2007 May; 15(5):545-52.

2.  Professional Heart Daily: Inclisiran for Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol (ORION-10)

3.  Horton J D, Cohen J C, Hobbs H H. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism . Journal of lipid research, 2009,50(Supplement): S172-S177.

4.  Gitt AK. et al.Data Brief 2016 Sep.29:9. SC-CHN-AMG145-00415-1019:616-620

5.  Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Robert P. Giugliano et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722

6.  Szarek M, White HD, Schwartz GG et al. Alirocumab Reduces Total Nonfatal Cardiovascular and Fatal Events: The ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. 2019 Feb 5;73(4):387-396. doi:10.1016/j.jacc.2018.10.039. Epub 2018 Nov 11.

7.  Michael J. Koren, Marc S. Sabatine et al. Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct, 74 (17)2132-2146.

~ END ~

 

备注:原文首发于2020年3月5日。敬请朋友们知悉。谢谢!

 

免责声明

内容仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。版权归作者。衷心感谢!

本文为转载文章,不代表药时代观点。内容问题,请联系原文出处。

版权声明:文中图片取自网络,根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系。衷心感谢

推 荐 阅 读!

400多位嘉宾!2天满满的日程!热烈庆祝“2020中国NASH大会”成功举办!

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2020中国新药CMC高峰论坛将于11月4、5日在上海张江隆重举办。
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PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型)在2003年被发现,此后研究证实PCSK9与人体内胆固醇含量相关,PCSK9缺失人群的LDL水平低40%,心脏病发病率低88%。随后有十几家公司参与PCSK9的竞争,2007年美国安进率先解析PCSK9晶体结构,试验证实PCSK9通过与 LDL-R紧密结合而发挥作用。2017年PCSK9抑制剂抗体药物Alirocumab和Evolocumab分别被FDA和EMA批准上市。
 
安进公司在PCSK9的角逐中,一路领跑,本来有望首先上市。但赛诺菲再生元BioMarin使用了优先审评券(6750万美元购得),缩短审批时间,最终比Amgen提前4个月获得FDA首先批准上市。

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图1 PCSK9从发现到药物临床开发的发展过程
                           
在治疗性抗体药物激烈竞争的同时,siRNA药物也在20世纪初开启了自己的时代。Medicines公司(2019年被诺华收购)的inclisiran便是一款靶向于PCSK9mRNA的 siRNA药物,一直被寄予厚望成为降脂的变革性疗法。2019年9月在ESC公布的首个关键性III期研究数据显示,一年两次皮下注射给药300mg 全部达到主要和次要终点、耐受性和安全性均良好。这无论在未来的病人依从性还是使用成本上将大大优于单抗药物,如果最终获批上市将成功实现对单抗药物的“降维打击”。
 
01
降脂药物焦点从他汀类药物转移到PCSK9
动脉粥样硬化性心血管疾病ASCVD)是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。ASCVD的发生和发展与血脂异常有密切关系。血脂异常的主流观点是LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)理论,LDL-C与ASCVD有因果关系。一项荟萃分析表明,每降低1 mmol / L(38 mg / dl)的LDL-C,CHD事件的发生率降低约22%。
 
他汀类药物通过抑制羟甲戊二酰辅酶(AMG-CoA)还原酶进而降低LDL-C水平,自1987年他汀类药物上市以来,一直是核心的降脂药。PCSK9是由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶,可与LDLR(低密度脂蛋白受体)结合使其降解,减少LDLR对血液中LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)的清除,造成体内LDL-C蓄积,CVD患病风险增加。目前国外上市的2款PCSK9抑制剂已经获得NMPA批准上市进入中国。
 
他汀类药物仍是治疗ASCVD的一级和二级首选药物,但仍有部分他汀药物不耐受患者或最大耐受剂量仍达不到LDL-C治疗靶点(<1.8 mmol/L(70 mg/dL)或是<1.4 mmol/L(55 mg/dL))。中国疾控中心研究显示,我国血脂异常的治疗率和控制率处于较低水平,一项 DYSIS-China 研究揭示,中国仅有在31.4% 的高危/极高危患者接受他汀治疗后达到的LDL-C目标。多项临床试验表明PCSK9抑制剂类药物降低LDL-C水平,而且可以促进他汀类药物降低LDL-C水平。
 
    表1  2019年欧洲ESC/EAC血脂异常指南PCSK9抑制剂推荐用药推   

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来源网络公开资料
 
02
PCSK9领域在研及上市药物
2.1 已上市抗体药物:RepathaPraluent
Repatha
Repatha(通用名Evolocumab)由美国安进公司开发,于2015年8月27日获得FDA批准上市。2018年7月31日,获得NMPA批准上市,适应症为成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH);成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者,降低发生心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的风险。
 
Evolocumab的一项FOURIER研究显示,纳入27,564名患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL(1.8mmol/L)的病人,在他汀类药物治疗的基础上, Evolocumab显著降低了心血管疾病死亡,心肌梗塞,中风,不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建的复合首要关键终点,显著降低了心血管疾病死亡,心肌梗塞,中风的次要复合关键终点。Evolocumab降低LDL-C水平平均59%,基线平均值从92 mg/dL(2.4mmol/L)降低到30 mg/dL(0.78mmol/L)(P<0.001)。主要终点,Evolocumab:安慰剂(1344(9.8):1563(11.3),HR,0.85[95% CI, 0.79-0.92])),P<0.001。次要终点为,Evolocumab:安慰剂(816(5.9):1013(7.4),HR,0.80[95% CI,(0.73-0.88)),P<0.001。
 
一项OSLER-1试验,评估在长达5年的时间里Evolocumab治疗不同患者人群的高胆固醇血症的持续有效性和安全性,没有发生显著的不良反应,Evolocumab降低LDL-C从基线平均值的140 mg/dL降低到61mg/dL。第1年,不良反应与安慰剂组类似,随着时间推移,不良反应发生率没有增加,而且注射部位不良反应降低。
 

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图3 Evolocumab治疗高胆固醇血症的长期疗效和安全性
 

 

Praluent
Praluent(通用名Alirocumab)是由赛诺菲和再生元合作开发,于2015年7月24日获得FDA批准上市。2019年12月28日,获得NMPA批准上市,适应症为原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合性血脂异常的成年患者;降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的心血管事件风险。
 
一项ODYSSEY研究显示Alirocumab通过降低LDL-C等动脉粥样硬化脂蛋白显著降低中风和缺血性中风的风险,试验纳入18,924例(中国患者614例)患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL(1.8mmol/L)的病人,在他汀类药物治疗的基础上,Alirocumab治疗第4个月,LDL-C降低62.7%(37.6mg/dL VS 93.3mg/dL),第48个月时,LDL-C降低54.7%(53.3mg/dL VS 101.4mg/dL)。主要关键终点为不良心脏事件降低(MACE,包括冠心病死亡,急性心肌梗死,缺血性中风,不稳定型心绞痛),与安慰剂相比,MACE(9.5% VS 11.1%),HR0.85(95% CI,0.78-0.93),P<0.001。次要关键终点冠心病死亡,急性心肌梗死,缺血性中风风险降低,(10.3% VS 11.9%),P = 0.0003。
 
但是2款药物上市后销售额未达到预期,一方面是监管机构对慢性病的安全性考量十分谨慎,保险公司对其限定患病人群;另一方面是上市以来其价格较高。
 
2018年开始,为提高PCSK9抑制剂的市场份额,赛诺菲和安进先后展开价格战,从初始价格每年$14,000左右(Repatha,$14,100/年;Praluent,$14,600/年)将至$5850/年。

PCSK9药物发展简史

图2 Repatha和Praluent全球销售额
数据来源:公司年报/药渡咨询团队整理分析
 
2.2 在研药物
 
全球研发情况
PCSK9作为降脂的潜在重磅药物,全球有70款PCSK9在研药物,临床状态分布(图4),以生物药居多,占67%。生物药中抗体类药物有27款,疫苗类有5款,siRNA有3个等,具体数量分布(图5),化学药物中有1款是小分子合成肽。

PCSK9药物发展简史

图4 PCSK9在研药物全球研发状况
药渡咨询团队整理分析
 

PCSK9药物发展简史

图5 全球PCSK9在研药物类型和数量
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国内企业布局

国内PCSK9在研药物中有17款,14家医药生物企业参与,临床分布如图6。上市药物分别是安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab。国内临床试验在研药物均为国家1类新药,包括2个小分子药物和5个单克隆抗体药物,具体信息(表2)。

PCSK9药物发展简史

图6国内PCSK9药物临床状态分布
数据来源:药物数据库/药渡咨询团队整理
表2 国内PCSK9国家1类新药研发进展

PCSK9药物发展简史

数据来源:药物数据库/药渡咨询整理
除此之外,PCSK9临床前在研药物有8款,2款无进展报告,分别是嘉合生物的GB-236,在药物筛选阶段,无进展报告;成都艾群医药的PCZ-207小分子药物,处于研发无进展报告状态。6款处于活跃临床前研发状态,具体信息(表2)。
 
表3 临床前PCSK9药物信息汇总

PCSK9药物发展简史

数据来源:药物数据库/药渡咨询团队整理
03
机遇还是挑战?
 

相对于他汀类药物,抗体药物的价格如何控制?RepathaPraluent尚未在市场形成主导,达到峰值的时候,新一代siRNA产品已经即将问世。PCSK9领域的抗体药物是否会被“降维打击”、一网打尽,也许各有各的答案,但是生物药发展的历史规律注定新一代siRNA药物会胜出。
 
当前的时代,产品迭代从未有过如此之快,这些都是需要国内思考的问题?辉瑞和罗氏在这个领域的退出也未必全是出现中和抗体的原因,毕竟罗氏的Tecentriq(PD-L1单抗)免疫原性也不低,罗氏仍然在全力推动。
 
新药立项的破局远不是眼前的风光,“跨界”的竞争对手总是无处不在。如何能在赛道选择和项目立项中看清竞争格局和趋势,需要认真分析与研判。
 
PCSK-9其它参阅文章:
1、一年皮下注射2次——开创性PCSK9靶向RNAi药物inclisiran显著降低LDL-C>50%!

2、$94亿收购靶向PCSK9的siRNA药物inclisiran

 

 

郭雷团队介绍

药渡咨询依托其强大的药学数据库资源以及多学科背景的项目团成员,为国内外医药企业、投资机构、政府和园区提供产品线规划、立项、生产、销售项目尽调、价值评估和BD等各个环节定制化解决方案
1、为国内外企业完成200多亿的融资和并购进行了CDD和项目价值评估;
2、为全球TOP10的MNC中一半以上提供产品战略和BD机会服务;
3、为国内外近20家VC或PE提供技术尽职调查服务;
4、为国内40多家上市药企行业研究和具体项目转让评估服务;
5、为多个园区的项目落地和执行提供可行性论证服务
联系人:郭雷
联系电话:15810633207(微信同号)
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PCSK9药物发展简史

参考文献:

1.  Piper DEJackson S et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure. 2007 May; 15(5):545-52.

2.  Professional Heart Daily: Inclisiran for Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol (ORION-10)

3.  Horton J D, Cohen J C, Hobbs H H. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism . Journal of lipid research, 2009,50(Supplement): S172-S177.

4.  Gitt AK. et al.Data Brief 2016 Sep.29:9. SC-CHN-AMG145-00415-1019:616-620

5.  Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Robert P. Giugliano et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722

6.  Szarek M, White HD, Schwartz GG et al. Alirocumab Reduces Total Nonfatal Cardiovascular and Fatal Events: The ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. 2019 Feb 5;73(4):387-396. doi:10.1016/j.jacc.2018.10.039. Epub 2018 Nov 11.

7.  Michael J. Koren, Marc S. Sabatine et al. Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct, 74 (17)2132-2146.

~ END ~

 

备注:原文首发于2020年3月5日。敬请朋友们知悉。谢谢!

 

免责声明

内容仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。版权归作者。衷心感谢!

本文为转载文章,不代表药时代观点。内容问题,请联系原文出处。

版权声明:文中图片取自网络,根据CC0协议使用,版权归拥有者。

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