老骥伏枥,志在千里!——诺奖得主Michael Houghton博士的故事

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2020年10月5日,星期一,一年一度的诺贝尔奖周在人们的期盼中拉开了帷幕,北京时间下午5点半,诺贝尔奖委员会宣布,将2020年诺贝尔生理学或医学奖授予Harvey J. Alter博士Michael Houghton博士Charles M. Rice博士,以表彰他们在丙肝病毒发现方面的开创性贡献。

 

老骥伏枥,志在千里!——诺奖得主Michael Houghton博士的故事
Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士(图片来源:诺贝尔奖官网)
喜讯传来,远在大洋彼岸的腾盛博药公司的朱青博士特别激动,因为其中的Michael Houghton博士是她人生中非常重要的一位良师益友。瞬间,朱博士的思绪回到了十六年前。2004年,她从Fox Chase Cancer Center完成博士后研究工作后加入了位于美国加州的Chiron制药公司,开始了她职业生涯中的第一个工业界工作。当时面试她而后录用她的正是Houghton博士。Houghton博士希望她参与的主要工作包括两个方面,第一个是寻找小分子抑制剂用来治疗丙型肝炎,另一个就是开发丙肝疫苗来预防丙肝,这是Houghton博士多年来一直坚持想要完成的工作。在Chiron工作的那几年时间里,朱博士直接汇报给Houghton博士,直至2007年。三年的时间里,Houghton博士和团队发现丙肝病毒的故事以及对人类健康的那份执着的情怀一次次打动了她。

丙肝病毒发现:何小之有?

今天当我们提起丙肝,很多人会称之为“小众疾病”而一带而过。诚然,在吉利德为代表的制药企业前赴后继的努力之下,这个曾经令人谈虎色变的疾病已经有药可治,而且是治愈,丙肝成为人类历史上第一个被治愈的疾病。但是,回到几十年前,全球很多人罹患丙肝,受尽折磨,就如同今天的新冠病毒。

 

众所周知,肝炎主要是由病毒感染引起的。在二十世纪四十年代,研究发现有两种主要类型的传染性肝炎。第一种就是甲型肝炎,是通过污水或食物传播的,通常对患者几乎没有长期影响。第二种肝炎通过血液和体液传播,代表着更为严重的威胁,因为它可以导致慢性病,可能发展为肝硬化和肝癌。这种形式的肝炎是隐性的,可以在严重并发症出现之前在人体中“潜伏”多年。血源性肝炎与高发病率和高死亡率相关,每年在世界范围内造成超过一百万的死亡,因此使其成为与HIV感染和结核病相当的全球性健康问题。

二十世纪六十年代,Baruch Blumberg博士发现乙型肝炎病毒可以导致血源性肝炎,这一发现导致了后来乙肝诊断测试和有效疫苗的开发。由于这一发现,Blumberg博士在十六年后的1976年被授予诺贝尔生理学或医学奖。这是对乙肝研究的肯定。

然而,乙肝病毒的发现、乙肝诊断测试和疫苗的上市并没有成为肝炎的终结者。
当时,美国国立卫生研究院的Harvey J. Alter博士研究了接受输血的患者中肝炎的发生情况。Alter博士及其同事证明,尽管对新发现的乙肝病毒进行的血液检查减少了与输血有关的肝炎的病例数,但仍有大量病例存在。检测结果证实,甲型肝炎也不是罪魁祸首。大量输血者由于未知的传染原而患上了慢性肝炎,这令人极其担忧。
那么这个隐藏在背后的罪魁祸首是什么呢?
Alter博士和他的同事证明,这些肝炎患者的血液可以将疾病传播给黑猩猩,这是人类之外唯一的易感宿主。随后的研究还表明,未知的传染原具有病毒的特征。Alter博士团队的研究证明一种新型的、独特的慢性病毒性肝炎如魅影一般存在,他们称之为“非甲非乙”肝炎。
毋庸置疑,鉴定新型病毒是当务之急。尽管研究人员使用了所有传统的病毒检测技术,但十多年过去了,这个神秘的病毒还是无法被分离出来。
1982年,Houghton博士加入了位于美国加州的Chiron制药公司,成为公司非甲非乙型肝炎部的主管。他和他的团队开展了分离病毒遗传序列所需的艰巨工作。那个时代,分子生物学技术还刚刚开始,PCR技术也还在早期不断优化中,所以当时没有很好的现成技术帮助科学家们去发现这种未知的病原体,研究工作充满了挑战。

经过一次次的失败,Houghton博士和他的同事们终于从感染的黑猩猩的血液中发现的核酸里提取了DNA片段。这些片段大部分来自黑猩猩本身的基因组,但研究人员预测,其中一些片段来自未知病毒。基于肝炎患者的血液中存在针对病毒的抗体这一假设,研究人员使用患者血清来鉴定对病毒蛋白进行编码的病毒DNA片段。经过反复实验,Houghton博士团队终于发现了一个阳性克隆。进一步的工作表明,该克隆来源于黄病毒家族的一种新型RNA病毒,他们称之为丙型肝炎病毒。这种病毒就是科学家们苦苦寻找的神秘的“罪魁祸首”。

那个年代,丙肝患者非常多,大量的丙型肝炎病毒在传播,血库里的血液被感染的机率很高,如果不加检测和控制,后果难以想象,很有可能过去几十年里的全球丙肝患者的数目是一个惊人的数字。庆幸的是,丙肝病毒被发现之后,新的筛查检测技术也被开发出来。到1992年,丙肝病毒在血液供应中基本上被消除。到1996年,这一筛查使每年新增的丙肝感染人数减少了逾八成。
历史无法复盘,不能重演,我们不能站在历史的背后看历史,应该像诺贝尔奖委员会那样,给予丙肝病毒的发现充分的肯定。

有个性的绅士、充满爱心的良师益友

回顾几十年前,Houghton团队发现丙肝病毒的过程充满了艰难险阻,一部分来自于技术,另一部分则来自于人。当年Houghton博士领导团队开展丙肝病毒的研究工作之时并没有得到很多人的支持。所以Houghton博士是顶着巨大的压力带来团队工作的。
后来,Houghton博士决定离开他工作了近30年的公司,离开工业界,进入学术界,于2010年6月成为阿尔伯塔大学医学及牙科学院医学微生物学和免疫学系全职教授。他的实验室设在阿尔伯塔大学李嘉诚病毒学研究所内。该研究所由李嘉诚(加拿大)基金会和阿尔伯塔省政府于2010年共同出资建立,在肝炎、登革热、H1N1流感病毒等传染病研究领域处于世界领先地位。目前Houghton博士还是李嘉诚病毒学研究所旗下的应用病毒学研究所所长。加入阿尔伯塔大学之后,他继续进行丙肝疫苗的研究。虽然丙肝药物可以治愈丙肝,但目前药物无法阻止患者再次感染丙肝病毒,所以疫苗的研发依旧非常关键,是Houghton博士一个未竟的心愿。2012年,他的团队研发出一种丙肝疫苗,目前已进入临床前的后期测试阶段。
在朱博士和同事们的心目中,Houghton博士是一位颇具个性和正义感的绅士。因为丙肝病毒的发现,Houghton博士频频获奖。2013年,他获得了加拿大盖尔德纳国际奖,但他是史上第一位拒绝领奖的人,因为他认为和他一起发现丙肝病毒的两位同事,朱桂霖(Qui-Lim Choo)和郭劲宏(George Kuo),应该一同获得殊荣。
就是这样一位硬核科学家,对朱博士和团队里年轻的同事们充满了关爱。2007年朱博士在Houghton博士离开公司之后也决定离开,寻找新的工作机会。Houghton博士与前来打电话了解朱博士的招聘主管进行了详细的讨论,他仔细地询问这家公司都有哪些适合朱博士的职业发展机会。在这番交谈之后,招聘主管立即聘用了朱博士,并在新工作上提供了很多发展成长的机会。
提起Houghton教授,朱博士和前同事们都发自内心地充满了敬重之情。Houghton博士是一位德高望重的前辈,是一位有原则又温文尔雅的绅士,同时也是一位良师益友,从他那里他们学到了很多,受到了很大的影响。
当整个行业都趋之若鹜地涌进肿瘤药物这个火热的领域之时,从事传染病研究和药物研发则需要极大的定力和勇气。在Houghton博士的影响之下,朱博士坚持在传染病领域奋斗。2007年离开Chiron制药(2006年被诺华收购)之后,朱博士在MedImmune工作了十年,担任传染病部门总监十年。之后,她加入了初创公司腾盛博药(Brii Biosciences),和同事们致力于乙型肝炎等传染病药物的研发。中国是乙肝大国,患者过亿,急需能够治疗乃至治愈乙肝的良药。腾盛博药将治愈乙肝作为公司的目标和责任,志在必得。
今年年初新冠病毒肆虐全球之际,腾盛博药第一时间义务反顾地投入资金和团队,研发针对新冠病毒的中和抗体。朱博士就是这个项目的带头人。谈到这一点,朱博士将之归功于Houghton教授对她的深刻久远的影响。

古稀之年,再次跃马出征

新冠病毒引发的肺炎唤醒了医药界、政府、媒体等社会各界对传染性疾病的重视。
出生于1949年的Houghton博士今年已经71岁高龄,按照中国的说法,已经进入古稀之年。得知新冠病毒在全球攻城掠地,夺走几十万人的生命之时,Houghton博士毫不犹豫,立即披挂上阵,阻击病毒。
据阿尔伯塔大学介绍,Houghton教授曾在2004年研制出针对SARS的疫苗。但由于SARS疫情消散,这一疫苗没能派上用场。目前,Houghton教授正率领团队展开新冠病毒疫苗的研发工作。他们为此已获得加拿大官方75万加元的资助,并正在申请后续资金,以推动疫苗在明年初进入人体试验。

阿尔伯塔大学校长Bill Flanagan感叹道,对Houghton教授的成就怎么强调都不为过,“他让这个世界变得更美好!”

寄 语

习主席说:“没有全民健康,就没有全面小康”。
何大一教授也表达了同样的意思:“no public health,no economic health。” 没有公共健康,就没有经济健康。

2020年新冠病毒在全球肆虐之际,丙肝病毒的发现获得诺贝尔奖实在是正逢其时,提醒和鼓舞全世界的人们要关注传染病及公共健康,加快新药和疫苗的研发。

我们坚信,丙肝能够被治愈,那么乙肝、艾滋病、新冠肺炎等传染性疾病也终将被攻克。

我们祝愿腾盛博药为代表的致力于传染病药物、疫苗研发的企业项目进展顺利,早日夺冠!

老骥伏枥,志在千里!——诺奖得主Michael Houghton博士的故事
鸣谢:
衷心感谢朱青博士第一时间接受药时代的采访!感谢腾盛博药总裁兼大中华区总经理罗永庆先生的大力支持和帮助!

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朱青博士

朱青博士的博士后研究在Fox Chase肿瘤中心完成。该中心Dr. Baruch Blumberg因发现HBV表面抗原(Australia antigen)获1976年诺贝尔奖,其科研部门还以发现乙肝病毒逆转录复制机制,奠定乙肝病毒分子生物研究的基础而闻名,她师从Dr. Christopher Seeger。正是Seeger教授发现了乙肝病毒逆转录复制起始机制,为目前HBV复制模型提供依据。2004年,朱博士后期间,在Chiron公司工作的Amy Weiner及Michael Houghton教授(2020诺奖得主)邀请朱博士加入生物医药研发工作。彼时,朱博士在Michael Houghton直接指导下从事丙型肝炎疫苗的临床转化试验工作,直至2007年。朱博士现任腾盛博药公司生物制药部门高级副总裁,从事治愈乙肝药物的研究工作。

参考资料:
  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020(诺贝尔奖官网)

  2. 祝贺!丙肝病毒发现者荣获2020年诺贝尔生理学或医学奖 | 深度解读(药明康德)

  3. 加拿大阿尔伯塔大学科学家获诺贝尔奖 正在研发新冠疫苗(中国新闻网)

  4. 刚刚,2020年诺贝尔生理学或医学奖3位得主揭晓!(每日经济新闻)

  5. 腾盛博药公司官网

  6. 其它公开资料

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