“3型糖尿病”？让人“伤脑筋”的可能还有它……

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前言

2023年9月11日，BioVie公司公布了NE3107治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）3期试验研究人群的基线特征数据。定睛一看，BioVie以简御繁，竟研究起了胰岛素抵抗与AD的关系，更神奇的是居然做到了3期。

其实，bioVie这样做并不无道理。大脑虽只占人体总重量的 2% 至 3%，但高度活跃的神经细胞却要消耗约占全身20% 的葡萄糖。胰岛素抵抗使这些“高耗能”细胞很难在激素的指引下吸收到足够的葡萄糖，同时，胰岛素抵抗带来的血糖水平不佳也会导致高度活跃的神经细胞难以获取所需能量。久而久之，“死的死，伤的伤”，就造成了神经炎症。因此，近些年来也有人在此假说的基础上将AD称为“3型糖尿病”。

各种新晋AD假说声名渐起，与占据统治地位的β淀粉样蛋白假说的“弯弯绕绕”不无关系……

AD后航海时代

AD的发病机制目前在科学界尚未有定论，但可以肯定的一点是，AD的发展与β淀粉样蛋白的堆积和神经炎症脱不开关系。其中，由于β淀粉样蛋白是诊断AD的核心标志物，各大药企纷纷对β及其相关淀粉样蛋白抗体这条技术路线青睐有加，投入了大量资金。但是，在过去的几年中，包括默沙东、强生、罗氏等在内的制药巨头接连传出临床失败的消息，AD领域β淀粉样蛋白的奠基性论文也跌下神坛，这让一些AD玩家们不得不相对放缓该路线的探索，寻找AD领域的新出路。

有一种十分吸睛的潜在疗法是通过二甲双胍提高老化神经干细胞活力来治疗AD。在2020年，Diabetes Care杂志上发表了一篇关于使用二甲双胍改善2型糖尿病老年人患者认知能力下降和痴呆时间减少的研究。在这之后，二甲双胍似乎成了一个引子，不少AD领域的玩家们把目光投向了血糖等代谢异常与AD的关系上。

图片来源：Diabetes Care官网

这也是AD领域后β淀粉样蛋白时代的缩影……

诺和诺德作为先锋玩家，自2021年起便启动了两项大型3期试验，旨在检视司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状。预计共招募1840例受试者，分为口服司美格鲁肽组和安慰剂组，试验周期为173周。初步试验结果预计会在2025年9月出炉。

据诺和诺德报道，该试验的启动是基于3项心血管结局研究的事后分析和1项动物模型研究。其中，事后分析显示服用GLP-1药物后，痴呆症发生率下降了52%，为GLP-1可能改善AD提供了论据；在动物实验中进行的作用机制研究，则证明了GLP-1可减少磷酸化tau蛋白的积累、具有潜在的神经炎症改善等作用，提供了可能存在的通路。

不过，诺和诺德的研究暂时还停留在表层机制，没有对潜在的深层机制进行进一步的探索，这与司美格鲁肽的先天硬件有关……

更进一步的药物设计

没错，司美格鲁肽的确通过调节全身的血糖水平实现了部分“曲线救国”，但如果作为治疗脑神经类疾病的药物，能通过血脑屏障才是硬标准，这一点Kariya Pharmaceuticals就显得聪明得多。

2023年9月5日，Kariya Pharmaceuticals发文称，他们已经设计出了一种可以通过血脑屏障的GLP-1药物，并且该药物已在临床前取得成功，预计在9月开启第一阶段的人群实验。

如果说Kariya Pharmaceuticals窥探到了该技术路线的核心领域，那BioVie可以说是做到了一举中的。

BioVie的NE3107是一种口服小分子药物，除了可直接作用于血脑屏障抗炎外，还增加了胰岛素增敏剂。而胰岛素抵抗正是神经细胞吸收不到足够葡萄糖，造成细胞损伤和细胞炎症的主要原因之一，BioVie可以说是一下子抓到了华点。

除了药物设计外，试验设计同样精彩。

BioVie的3期临床是这么设计入组人群的。

与传统的AD受试者招募不同，它们要求所有参与试验的受试者均为轻中度痴呆症而非只有AD患者（AD只是引起痴呆症状的其中一种疾病），从中将β淀粉样蛋白阴性和阳性受试者区分开来，分为AB两组。有意思的点出现了，从披露基线数据看，A组无论是血糖水平、胰岛素抵抗还是2型糖尿病的比例均要低于B组，也就是说，这项试验甚至还没拿到药物干预的数据，就已经得出了血糖水平不佳和胰岛素抵抗与痴呆症呈正相关，可谓是起步就已经赢了一半。

“3型糖尿病”？让人“伤脑筋”的可能还有它……

图片来源：药时代内容团队制作

到这里，若AB两组在经过降糖和胰岛素曾敏治疗的过程中均出现痴呆症状改善（轻中度的AD可能存在β淀粉样蛋白阴性的结果），那么，胰岛素增敏治疗AD这条技术路线似乎就要拨云见日了。

目前该3期试验还未公布后续的数据，不过，在2023年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中，BioVie公布的2期试验数据表明，经过NE3107 治疗三个月后，某些情况下患者的痴呆症状有所改善，并且胰岛素抵抗等因素的改善很可能是主要原因之一。

这条看起来不那么主流的技术路线已然要步入正轨，那些主流路线的玩家们最近怎样了呢？

希望也许就在前方

一路磕磕绊绊的β淀粉样蛋白技术路线研究在今年也终于实现了突破。

2023年7月6日，FDA完全批准了lecanemab上市，成为了20年来首款完全获批的AD药物。

2023年7月17日，礼来在经历了上半年AD药物solanezumab的再次滑铁卢后，公布了另一款AD药物donanemab的3期临床试验数据。其中，亚组分析结果表明，iDARS评分下降延缓了60%,效果十分显著。与lecanemab略有不同的是，donanemab的靶点为N3pG的淀粉样蛋白亚型。

不过，lecanemab和donanemab的主要技术路线仍均为改善脑内淀粉样蛋白沉积，与胰岛素增敏治疗AD的作用机制大相径庭。如果未来胰岛素增敏被证实是切实有效的AD治疗手段，那么，将两种作用通路完全不同的药物联用将很有可能呈现出“1+1>2“的效果。

或者说，其实我们在AD领域的研究中都还没有找到事物的本质，胰岛素抵抗才是淀粉样蛋白沉积的根本原因之一? 而淀粉样蛋白的沉积仅为胰岛素抵抗的表现? 倘真如此，有多少在这片后海的玩家将成功上岸，又有多少公司和研究者将重新穿上水手服，开启下一段的大航海时代呢？

参考资料：

1. BioVie Presents Data Highlighting Baseline Characteristics of Study Population in Phase 3 Trial of NE3107 in Mild to Moderate Alzheimer’s Disease | BioSpace

2. Coveted GLP-1 Drugs Show Early Promise in Alzheimer’s Disease | BioSpace

3. https://diabetesjournals.org/care/article/43/11/2691/35857/Metformin-Use-Is-Associated-With-Slowed-Cognitive

4. 杨雁,孙婷婷,徐永平,等. 重组腺相关病毒介导的VLDLR基因转移改善2型糖尿病大鼠大脑海马tau蛋白Alzheimer病样改变[J]. 中国病理生理杂志,2010,26(2):245-250.

5. FDA官网

6. 礼来官网

封面图来源：pixabay “3型糖尿病”？让人“伤脑筋”的可能还有它……