FGFR是下一个“不限癌种”新靶标?国内外多家公司布局

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本文转自精准药物

FGFR信号通路

FGFR(Fibroblast Growth Factor Receptor,成纤维生长因子受体),属于人类基因组里酪氨酸受体激酶(TRK)家族,是酪氨酸激酶家族的一员,包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种受体亚型,其配体包括FGF1、4、7、8、9、19等12种亚型。

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▲FGFR及其配体
当FGFR与配体结合时,会诱导FGFR形成二聚体,并催化自身发生磷酸化,进而激活四个关键的下游信号通路:RAS-RAF-MAPK,PI3K-AKT,信号转导子和转录激活子(STAT)以及磷脂酶Cγ(PLCγ)。
FGFR是下一个“不限癌种”新靶标?国内外多家公司布局▲FGFR介导的四个关键信号通路
由FGFR介导的信号传导通路是正常细胞生长分化所必需的,它们参与新血管生成、细胞增殖和迁移、调节器官发育、伤口愈合等生理过程。
然而,当FGFR发生突变或者过表达时,会引起FGFR信号通路的过度激活,并进一步诱发正常细胞癌变。其中,RAS-RAF-MAPK的过度激活可刺激细胞增殖与分化;PI3K-AKT过度激活会使得细胞凋亡受抑制;SATA与促进肿瘤侵袭和转移,增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关;PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。

FGFR通路异常与肿瘤

根据2015年发表在Clinical Cancer Research的一项研究,针对4853个各类实体瘤的下一代测序(NGS)显示,大约有7.1%的癌症中发现FGFR畸变(aberrations)并异常激活,其中大部分是基因扩增(66%),其次是突变(26%)和重排(8%)。
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▲FGFR异常形式
几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFR畸变,发生率较高的癌症有尿路上皮癌胆管癌乳腺癌子宫内膜癌鳞状上皮癌等;同时,在肺癌肝癌乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。
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▲FGFR基因异常与肿瘤
FGFR抑制剂有望成为癌症靶向治疗的新选择。这类候选药通过靶向目标区域来阻断FGFR介导的信号通路,从而达到抑制肿瘤生长的目的。目前,这一靶点已成为行业热门研究领域,更是“不限癌种”疗法聚焦的靶点之一。
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▲各类实体瘤中FGFR异常频率

上市FGFR抑制剂

目前,全球范围内已经上市了2款FGFR抑制剂,用于肿瘤的靶向治疗。目前尚未有FGFR抑制剂在中国获批上市。
2019年4月,由强生旗下杨森(Janssen)开发的全球首款口服泛FGFR抑制剂BalversaerdafitinibJNJ-42756493)获得美国FDA加速批准上市。
  • 该药在美获批适应症为:用于治疗携带特定致敏性FGFR3或FGFR2基因突变的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者。
  • 在中国,erdafitinib已获批3项临床试验,适应症为接受卡介苗治疗后复发、且携带FGFR突变或融合的高危非肌层浸润性膀胱癌。
2020年4月,第二款FGFR抑制剂在美国加速获批上市,为Incyte公司开发的泛FGFR抑制剂Pemazyre(pemigatinib,INCB054828),适应症为携带FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌成人患者,它成为全球首款晚期胆管癌靶向疗法。
  • 此前,该药曾获得FDA授予的突破性疗法认定、孤儿药资格和优先审评资格。
  • 胆管癌是一种罕见癌症,在大约9%至14%胆管癌患者的肿瘤中发现了FGFR2基因融合。
  • 在中国,信达生物拥有这款创新疗法在大中华区的开发和商业化权益。
多个上市的多靶抑制剂表现出FGFR活性:
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国内外在研FGFR抑制剂

目前,强生(Johnson & Johnson)、辉瑞(Pfizer)等大型医药公司,以及诺诚健华、信达生物、基石药业、再鼎医药和黄医药等多家中国创新药企都在进行FGFR靶向疗法的开发。
国外公司在研:
国外公司在研FGFR抑制剂包括:FGFR1/2/3的小分子抑制剂InfigratinibBGJ398)和AZD4547,FGFR4强效抑制剂fisogatinib(BLU-554)、RoblitinibFGF401)、H3B6527,非选择性FGFR抑制剂lucitanibE-3810)以及不可逆抑制剂TAS-120、RPN1371等。
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▲国外在研FGFR抑制剂(截止到2019年)
InfigratinibBGJ398):诺华研发的一种有效的,选择性FGFR抑制剂,作用于FGFR1/2/3,在无细胞试验中IC50为0.9 nM/1.4 nM/1 nM,作用于FGFR比作用于FGFR4和VEGFR2选择性高40倍以上,对Abl,Fyn,Kit,Lck,Lyn和Yes几乎没有抑制活性。目前处于临床二期阶段,用于治疗黑色素瘤和复发性胶质母细胞瘤以及FGFR突变型晚期实体瘤,FGFR基因改变型晚期或转移性胆管癌等。
AZD4547新型的口服FGFR选择性抑制剂,对FGFR1、FGFR2和FGFR3体外测定的IC50值分别为0.2、2.5及1.8nmol/L。AZD4547对VEGFR也有抑制活性,但活力比对FGFR1低约100倍。该药物由阿斯利康研发,目前处于临床二期和三期研究中,用于治疗实体瘤及非小细胞肺癌
Fisogatinib(BLU-554):是一种有效的、高度选择性的、具有口服活性的FGFR4抑制剂,IC50为5 nM,对FGFR1-3的IC50范围为624-2203 nM。临床I/II期。
RoblitinibFGF401):是FGFR4选择性抑制剂,IC50为1.1 nM。它与FGFR4激酶区域可逆共价结合,对FGFR4的选择性至少是对检测的65种激酶的选择性的1000倍。临床I/II期。
LY2874455:礼来公司研发,目前处于临床二期用于治疗晚期癌症。LY2874455是一个泛FGFR的抑制剂,对FGFR1,FGFR2,FGFR3,和FGFR4的IC50值分别为2.8nM,2.6nM,6.4nM以及6nM。并且也能抑制VEGFR2的活性,IC50为7nM。
TAS-120:又名TAS2985,由大鹏药品工业和大冢制药共同研发,处于临床一期和二期阶段用于治疗成人实体瘤和多发性骨髓瘤。TAS-120对FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的IC50值分别为3.9,1.3,1.6和8.3nM。
中国公司在研:
多家中国公司正在进行FGFRs抑制剂的研究开发,包括诺诚健华、信达生物、基石药业再鼎医药等公司,候选药最快进展至临床3期。
诺诚健华的高选择性小分子泛FGFR抑制剂ICP-192可用于治疗多种实体瘤,目前正在中国和美国开展多项临床研究。近期,该产品先后在两项2期临床中完成首例尿路上皮癌和胆管癌患者入组。
仑胜医药的口服泛FGFR抑制剂derazantinib去年4月,该产品治疗FGFR2基因融合阳性且至少一线系统治疗失败的不可手术切除或晚期iCCA受试者的注册临床试验,在中国获得批准。据悉,仑胜医药合作伙伴Basilea公司正在针对美国和欧洲含有FGFR2融合基因的二线iCCA患者进行一项类似的全球注册研究。
思路迪的FGFR1/2/3小分子抑制剂3D185该项目的早期开发和临床前研究由海和生物和中国科学院上海药物研究所共同完成,2018年,思路迪获得了它用于肿瘤和肺纤维化治疗的全球开发授权。目前正在开展的临床研究是一项单臂、多次给药、剂量递增1期临床研究。
贝达药业的FGFR1/2/3小分子口服抑制剂BPI-17509拟用于肝内胆管癌、膀胱癌和肺鳞癌等FGFR基因变异等实体瘤的治疗。去年2月,该产品在中国获批临床,贝达药业已于去年9月启动了该产品治疗晚期实体瘤的1期临床试验。
和黄医药HMPL-453是和黄医药开发的一款FGFR1/2/3抑制剂,已完成了在中国晚期恶性间皮瘤患者中的1期研究,并着手开展2期临床研究的计划。
和誉医药的FGFR4小分子口服抑制剂ABSK011目前,该产品正在中国台湾地区开展针对肝细胞癌的临床研究。此外,和誉医药还与阿斯利康(AstraZeneca)就FGFR抑制剂AZD4547的开发和商业化达成全球性独家授权协议,该候选药已在美国和欧洲开展多项早期试验。
中国公司引进:
基石药业:fisogatinib是由Blueprint Medicines开发的一款高选择性FGFR4抑制剂。此前,基石药业与该公司已达成独家合作和授权,获得了候选药在大中华区的独家开发和商业化授权。
再鼎医药bemarituzumab是Five Prime公司研发的一款同类最优的同源异构体选择性单克隆抗体,是针对FGFR2b过度表达肿瘤的靶向免疫疗法,通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)直接杀死肿瘤细胞。再鼎医药从Five Prime公司获得bemarituzumab在大中华区的独家许可,目前两家公司正在开展一项名为FIGHT研究的3期关键性临床研究,以探索该药联合化疗一线疗法治疗胃和胃食管交界处癌的作用。
此外,还有许多其它在研FGFR抑制剂已在中国获批临床,包括日本卫材公司(Eisai)开发的E7090,该药已在中国获批临床,针对的适应症为不可切除的FGFR2基因融合晚期或转移性胆管癌患者。

FGFR抑制剂的未来

鉴于FGFR在不同肿瘤种广泛存在异常激活,已有公司将FGFR作为“不限癌种”疗法聚焦的靶点。
杨森公司正在中国和美国开展2期临床试验,使用“篮子“试验设计,检验erdafitini治疗携带FGFR激活性基因变异的实体瘤患者。另外,Debiopharm公司和Taiho Oncology公司也正在分别开展候选药Debio 1347和TAS-120在携带FGFR激活性变异的实体瘤的2期临床研究。
国内外多家公司布局FGFRs抑制剂的研究开发;虽然已经有2个FGFR抑制剂上市,但均为多靶抑制剂,而FGFR选择性及亚型选择性抑制剂均处于临床研发阶段。
可以预见,FGFR抑制剂有望为多系统肿瘤患者带来新的治疗选择,极有可能带来新的重磅炸弹级药物。
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