中西合璧:聚焦COVID-19药物研发进展

中西合璧:聚焦COVID-19药物研发进展

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摘要

 

2020年4月13日,《JAMA》发布了一篇题为《Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)》的综述性文章,该篇文章详尽回顾了COVID-19疫情爆发的始末,并罗列了目前临床及在研的一系列应用于新冠肺炎诊疗的药物及疗法,今天药时代将为大家简单介绍一下该篇综述的主要信息。

中西合璧:聚焦COVID-19药物研发进展

 

中西合璧:聚焦COVID-19药物研发进展

疫情回瞻

 

2019年12月,中国武汉首先爆发了由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2,俗称新冠病毒)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID -19),根据新华网实时疫情数据显示,2020年4月23日除中国外其他国家新冠肺炎确认总数共2566285例,新增确诊病例数63537例,死亡病例数180104例。由此可见,此次新冠肺炎的大流行可能成为自1918年西班牙流感大暴发以来人类面临的最严重的全球公共卫生危机。全球范围内针对新冠肺炎诊疗开展临床试验的项目迅速启动,同步启动了对COVID-19的诊疗方案以及药物的研发工作,其数量增长之快更突出了用药安全仍旧是重中之重,即使在面临全球性的公共卫生危机时,对于药物应用和研发的监管仍然未曾松懈。

 

然而,即便全球群策群力,目前仍旧无法确认存在针对COVID-19的安全、有效、临床证据充分的特异性疗法。

 

 

从起源讨论新冠药物的研发

 

新冠病毒SARS-CoV-2)与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)相似;基于它们之间存在的遗传相似性,此次新冠病毒被命名为SARS-CoV-2。而追溯病毒起源,有学者认为新冠病毒可能源自蝙蝠,并通过一种未知的中间宿主传播给人类。

在对SARS-CoV-2病毒的检测方面,对其基因组进行快速测序则具有必要的临床意义。基于该项测序,全球范围内各个国家可以针对新冠的疑似病例及其密切接触者进行诊断检测、流行病学跟踪以及制定预防治疗策略

根据此篇综述提供的数据,截至发文时有超过300个临床治疗试验正在积极进行,然遗憾的是没有随机对照试验(RCT)的证据表明,存在任何药物可以改善确诊的新冠肺炎患者的预后,也没有临床试验数据支持任何预防性治疗。

 

不过,明确致病病原体是SARS-CoV-2后,或将为临床新药研发提供一定的帮助。

 

SARS-CoV-2是一种单链RNA病毒,它通过与血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体结合的病毒结构突刺蛋白对细胞进行攻击。在病毒结合受体后,病毒颗粒则利用宿主细胞受体和核内体进入细胞,同时宿主2型跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)通过S蛋白促进细胞进入。进入细胞后,病毒多蛋白被合成,从而编码复制酶—转录酶复合物。然后病毒通过依赖RNA的RNA聚合酶合成RNA。合成了结构蛋白,完成了病毒粒子的组装和释放。以上过程组成了一个病毒生命周期,据此,该生命周期中的任一步骤都可能为药物治疗提供靶点。这些潜在的药物靶点包括非结构蛋白(如3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、木瓜样蛋白酶、RNA依赖RNA聚合酶)除此之外,其他药物靶点则存在于病毒进入宿主的途径中,或作用于机体的免疫调节途径。

 

 

目前临床应用于COVID-19的药物回顾

 

在SARS和MERS疫情期间,人们使用了多种对SARS-CoV和MERS- CoV有明显体外活性的药物,但疗效并不一致。而一项对SARS和中东呼吸综合征治疗研究的荟萃分析指出,并未发现任何特定方案具有明显益处。

 

目前应用于临床的COVID-19药物中包括了:洛吡那韦/利托那韦和其他抑制逆转录病毒药物;利巴韦林,一种可抑制依赖病毒RNA的RNA聚合酶的药物,鉴于它对其它冠状病毒的活性使其成为COVID-19治疗的候选药物;目前中国的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》将干扰素列为联合治疗的替代药物。除此之外,其它几种传统的用于非感染性疾病的免疫调节剂也对COVID-19显示出体外活性,可能具有抑制SARS-CoV-2的作用,包括但不局限于巴利替尼、伊马替尼达沙替尼和环孢霉素。

 

在新近的研究进展中,原本用于寄生虫病的治疗药物硝唑尼特Nitazoxanide),目前已在体外试验中证明了其对MERS和SARS-CoV-2的抗病毒活性,鉴于其具有广泛的抗病毒活性和相对用药安全性,亟待更多证据为硝唑尼特的新冠治疗应用提供参考。Camostat mesylate是日本批准的一种治疗胰腺炎的药物,值得一提的是,它已经被证明在体外可通过抑制宿主丝氨酸蛋白酶来阻止新冠病毒细胞结合TMPRSS2,实现阻断病毒生命周期的作用,这种新的机制为未来的研究提供了一个额外的药物靶点。除以上罗列的一些药物之外,前不久《NEJM》上的报道指出瑞德西韦的一项同情用药结果显示其对于新冠肺炎的应用或将显著降低重症患者的死亡率。

 

然而,正如本文开篇所提及的,即使在新冠肺炎全球流行的当下,仍然需要通过大量的临床试验以及一线诊疗指南来为新冠肺炎的有效治疗提供佐证,以确保用药安全。而当下在缺乏有效治疗方案的情况下,新冠肺炎患者的治疗基础是生命支持治疗,囊括了有症状感染者的隔离治疗监控到重症患者的ICU诊疗。不过仍然有一些辅助疗法是需要特别提及的:皮质类固醇、抗细胞因子风暴的治疗或免疫调节剂的应用以及免疫球蛋白治疗。

中医药应用于新冠肺炎的意义

 

在传统中医学理论体系中,将流行性传染病称之为“疫气”或“戾气”,主要是指“四时不正之气”,即反常的气候、自然条件等等。而由“疫气”致病则归为“疫病”范畴。从起病学说而言,这一说法较为通俗地表述了COVID-19的流行之于人体的致病原因。

在此次抗击新冠疫情期间,中医药的作用被提到了前所未有的高度。据湖北省卫生健康委员会消息,湖北省中医药使用率累计达到91.91%,方舱医院中医药使用率超过99%,集中隔离点中医药使用率达到了94%。值得一提的是,中医药应用于新冠肺炎患者的治疗,尤其是轻症、中症患者的收效是显著的。可有效缩短新冠肺炎患者的病程,防止其产生严重的转归发展为重症,更重要的是中医药的应用或通过免疫调节的途径,增强了患者的免疫力;或通过“清瘟解毒、宣肺泄热”的治法,有效改善了患者的症状,缩短病程,促进康复

了中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》的推荐方药之外,此次新冠肺炎治疗用药中万众瞩目的焦点莫过于“连花清瘟”了。

 

新浪网报道显示:2020年4月14日,以岭药业发布公告,称其公司和全资子公司北京以岭药业有限公司收到国家药监局下发的连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒的关于新增适应症申请的《药品补充申请批件》。中国国家药监局审批结论为:连花清瘟胶囊/颗粒处方药说明书功能主治一项除了原来的内容将增加“在新型冠状病毒肺炎的常规治疗中,可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力”;说明书中的用法用量一项也增加 “新型冠状病毒肺炎轻型、普通型疗程7-10天”。

 

我们来看看连花清瘟的中药组成。连花清瘟以《伤寒论》中的麻杏石甘汤合《温病条辨》中的银翘散为基础,并结合《温疫论》中“开门祛贼、容邪贵乎早逐”等经验,在全方基础上配伍大黄通腑泻肺,红景天清肺化瘀补虚,藿香芳香化湿。这些来自于古代典籍的经验,体现了上千年来古人治疗“疫病”的历程。

 

其实连花清瘟的抗病毒疗效并非是最近得到确认的。在临床上,2018-2019年,流感高发季时,连花清瘟已经作为了一线辅助用药,用于流感的治疗。

 

而近期诸多药理学研究表明,连花清瘟可以明显抑制体外培养的SARS病毒,还可以多环节抗甲型流感病毒H1N1和H3N2,也表现出明显抑制禽流感病毒H7N9。最重要的是,在用于治疗新冠肺炎方面,也有明确研究表明连花清瘟可通过多成分、多靶点、多通路作用于冠状病毒,其主要成分与MPRO、ACE2 有较好的结合能力,其机制可能与广谱抗病毒、抑菌退热、止咳化痰、调节免疫等作用有关。

中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼在接受新华网采访中指出:面对全球抗疫的情况,中国医疗专家已携带大量医疗物资驰援意大利、伊拉克等国家。此次中国带去的药品中就有中成药连花清瘟和金花清感,这两种药都源自中医临床经典,张仲景的已有2000多年历史的《伤寒论》记载的麻杏石甘汤和清代吴鞠通的《温病条辨》里记载的银翘散。

 

鉴于此,疫情之下,全球联动。值得我们深思之处在于:中医药长期作为一种补充替代医学,与现代医学相辅相成发展,上千年来持续发挥着作用。尽管目前对于中医药的研究仍然存在诸多的不确定和未知,对于中药的毒副作用也有不少的报道。但本着为人类健康发展谋福祉的医药事业,尤其是药物的研发方面,中药的宝库仍然是值得我们深挖的领域。我们期待着未来,中医中药和现代医药之间的壁垒得以打破,互通有无、良性互动,使人类的新药研发事业蓬勃向上、生机无限。

【参考文献】

1. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019

2.凌晓颖,陶嘉磊,孙逊,等.基于网络药理学探讨连花清瘟方抗冠状病毒的物质基础及机制研究[J/OL].中草药:1-8

3.郑璐. ICU内外的中西医合作——专家谈中医药在抗击新冠肺炎中的重要作用[J]. 江苏中医药,2020,04:92-93.

4.漆国栋,漆伟,江琼,申开琴,张雪,张练. 连花清瘟结合西医方案对新冠肺炎普通型患者疗效的系统评价[J]. 中医药临床杂志:1-9.

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