氯喹，一个经历数十年依旧潜力无穷的“老药”

2020年1月，新冠病毒（SARS-CoV-2）在中国爆发，随后蔓延至全球，目前已有200个国家和地区出现新冠病毒感染者，就连漂浮在海面的船只也未能幸免；截止至2020年3月30日11时，新冠病毒累积确诊感染人数已达713661人，累积死亡人数已高达33630人。

在这个疫苗遥遥无期，也无特效药的时刻，一线医护人员以及科研人员将目光转向了那些得到上市批准或有较好治疗表现的药物，而其中就有氯喹。由于近期氯喹在社交媒体以及其他网络平台上频繁出现，被网友打趣称为下一个“人民的希望”。

氯喹及羟氯喹的适应症

其实很多人都不太了解这款药物，在很多人的认知范围内，氯喹及其衍生物家族都是用于治疗疟疾。事实上，这类药物的适应症远比我们知道的要多。因为氯喹家族成员较多，为了阅读观感及便于讨论，我仅选择具有代表性的氯喹及羟氯喹作为本文的主角。

让我们来看一下今天主角们的发现史吧！

1630年

首次正式使用抗疟药奎宁治疗疟疾，此时的奎宁是以“神奇树木”的粉末状树皮的形式出现；

1740年

“神奇树木”被命名为金鸡纳。

1820年

奎宁被分离提纯。

1934年

氯喹被合成出来并正式命名为Resochin。

1944年

成功合成奎宁及其相关化合物。

1949年

氯喹被美国FDA批准上市，并用于医用。

1950年

成功合成羟氯喹。

1955年

羟氯喹被美国FDA批准上市，并用于医用。

1960年代

氯喹被发现具有抗肿瘤活性。

1970年代

氯喹被证明具有溶酶体营养（Lysosomotrophic）作用。

1980-1990年年代

氯喹被认为是一种体外自噬抑制剂。

2000年至今

评估对羟氯喹的依从性、适当的给药策略和与羟氯喹相关的视网膜病变。

2011年至今

临床开发新的抗疟疾药物。

如果氯喹以及羟氯喹的适应症仅有抗疟疾，可能在出现耐药性这一致命问题之后它们就被科研人员们弃之一旁了。实际上氯喹及羟氯喹的适应症还包括系统性红斑狼疮（SLE）以及类风湿性关节炎（RA）等。除以上适应症之外，氯喹及羟氯喹具有免疫调节作用（注意是免疫调节，而非免疫抑制）、降低动脉粥样硬化的发生率、改善高血糖症和高血脂症并保护炎症性风湿病患者免受感染的功效。

氯喹及羟氯喹的抗疫机制

图为氯喹及羟氯喹的化学结构式

图为氯喹及羟氯喹作用机制

这两种化学物质可干扰血管紧张素转化酶2（ACE2）的糖基化，并降低宿主细胞上ACE2与冠状病毒表面上的刺突蛋白之间的结合效率。它们还可以提高内体和溶酶体的pH，从而防止病毒与宿主细胞融合以及随后的复制。羟氯喹进入抗原呈递细胞（APC）时，会阻止抗原加工和主要组织相容性复合物（MHC） II类介导的自身抗原呈递给T细胞，随后抑制了T细胞的活化以及CD154和其他细胞因子的表达。另外，羟氯喹破坏了DNA/RNA与Toll样受体（TLR）和核酸传感器cGAS的相互作用。综上所述，使用氯喹或羟氯喹不仅可以阻止冠状病毒的侵袭和复制，还可以减小细胞因子风暴的可能性。

氯喹及羟氯喹的安全性及不良反应

氯喹和羟氯喹均具有良好的安全性，并且在口服后在人体中分布良好，此外它们不会带来感染并发症的风险。但服用这两种药物仍有风险。

服用氯喹及羟氯喹最常见的不良反应为胃肠道反应，如呕吐及腹泻；而长期服用氯喹的患者可能会有视网膜病变、圆形缺损（牛眼样黄斑病变）等严重不良反应。虽然羟氯喹也有以上的不良反应，但相较于氯喹，羟氯喹的优势体现在：

羟氯喹的不良事件较少，且在长期（超过5年）及高剂量服用时才可能会导致视网膜病变的情况。
由于尚未有证据证明羟氯喹对胎儿或胚胎具有毒性，羟氯喹可用于感染了新冠病毒的孕妇。
羟氯喹的最大耐受剂量为1200mg（相当于750mg的氯喹），而氯喹的最大耐受剂量为500mg。

氯喹及羟氯喹在抗疫中的应用情况

自2020年2月19日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，磷酸氯喹就成为了中国医护人员救治新冠肺炎患者的重要组成部分，且在临床使用中表现出较好的效果。

继中国之后，陆续有国家、组织将目光放在了氯喹及羟氯喹身上，如英国的COPCOV万人预防性试验、法国科研团队用氯喹治疗新冠的临床试验以及WHO的名为“SOLIDARITY”的全球性试验。而作为疫情最为严重的国家之一的美国于近日批准氯喹和羟氯喹的紧急使用授权（emergency use authorization），用于治疗因新冠肺炎住院的患者。

药时代将密切关注新冠疫情的发展情况以及药物、疫苗及检测试剂的研发及使用情况。同时，我们祝愿疫情早日结束！

参考文献

1、Schrezenmeier, E., Dörner, T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol 16, 155–166 (2020). https://doi.org/10.1038/s41584-020-0372-x

2、Dan Zhou, Sheng-Ming Dai, Qiang Tong, COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, , dkaa114, https://doi.org/10.1093/jac/dkaa114

3、《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》；

4、ClinicalTrials官网；

5、源自网络的其他信息；

6、漫画｜小分子药物在抗疫中大显身手！

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