菠萝蛋白酶、酚妥拉明和山莨菪碱有望防治重症新型冠状病毒肺炎

原文始发于微信公众号(药时代):菠萝蛋白酶、酚妥拉明和山莨菪碱有望防治重症新型冠状病毒肺炎

菠萝蛋白酶、酚妥拉明和山莨菪碱有望防治重症新型冠状病毒肺炎


武汉新型冠状病毒2019-nCoV)与SARS-CoV感染近似,有潜伏期,通常表现为发热、乏力、咳嗽、胸闷、气促、肺炎、腹泻等。虽然不是同一型冠状病毒,但侵犯细胞的膜受体相同,病理过程和临床表现相近,治疗上还没有特异性抗病毒有效药物,主要依赖对症支持治疗,帮助病人渡过危险期,等待体内产生足够的特异性抗病毒抗体

武汉新型冠状病毒肺炎肆虐之际,病情危急,疫苗还早,有没有现成的老药可用呢?有!任世光医生提出加用酚妥拉明山莨菪碱,笔者提出加用菠萝蛋白酶


一、应用酚妥拉明山莨菪碱纠正肺微循环流出障碍救治重症新型冠状病毒肺炎

菠萝蛋白酶、酚妥拉明和山莨菪碱有望防治重症新型冠状病毒肺炎


笔者读了任世光老先生(
任世光,主任医师,1963年毕业于北京医科大学医疗系,1963-1992年北京友谊医院从事儿科临床及研究工作,原北京友谊医院微循环研究室主任、原北京市临床医学研究所副所长)在新浪博客上写的建议文章《纠正肺微循环流出障碍救治重症新型冠状病毒肺炎》(2020年1月22日)、《病毒肺炎实验研究对救治重症2019-nCoV肺炎的启示》(2020年1月29日)和《重症感染细胞因子风暴成因及防治探讨》(2020年1月31日),深为赞同,现全文抄录如下。

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1.病理基础


根据我们多年来对感染所致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及多脏器功能衰竭MODS)微循环障碍发生机理和防治的临床及实验研究,分析新型冠状病毒肺炎重症之所以有较高的病死率,是因为人群对这一毒力较强的病毒缺乏抵抗力,一旦感染病毒,就很快达肺、入血,肺部广泛的、较强的炎症反应是造成呼吸困难的一个因素,更重要的是引起了以肺为主的微循环障碍。肺微循环障碍一方面是微循环流出道痉挛,流出受阻,大量体液漏出、肺水肿,出现呼吸困难、缺氧;另方面是由于机体保障循环血量的代偿,大量肺微循环动-静脉短路开放,未经肺泡进行氧交换的静脉血回流到动脉,进一步加重全身缺氧,形成恶性循环。我们在以下的实验研究中已证实了以上的病理生理机制及 酚妥拉明、山莨菪碱等是防治的有效药物:

a.腺病毒致敏-去甲肾上腺素激发家兔肺炎合并ARDS

模型组将人7型腺病毒间隔15分钟分3次注入家兔气管,每次注入后多次变换体位,使病毒充分接触全肺。24小时后观察到腺病毒感染的肺组织仅有白细胞聚集,如此时静脉注射一定量去甲肾上腺素,则可激发出呼吸窘迫、肺淤血、水肿、出血,动脉氧分压明显下 降,肺X片出现全肺磨玻璃样密度增高等肺炎合并ARDS的变化。

对照组中,若仅一次注入腺病毒,不变换体位,则病毒仅侵袭一部分肺,去甲肾上腺素只能激发出肺炎而不合并ARDS;若气管内注入腺病毒24h后,静脉注射生理盐水,或气管内注入生理盐水24h后,静脉注射去甲肾上腺素等,均不能激发出ARDS。

实验结果显示肺部感染合并ARDS必须全肺致敏与激发因素同时存在才能发生。模型组肺部听诊从正常到大量湿罗音,PaO2明显下降。提示肺炎时罗音不仅为炎性渗出,也有微循环流出受阻的漏出;缺氧不仅由于肺泡交换障碍,也有微循环流出受阻促成的动-静脉短路开放。微循环流出受阻时的动-静脉短路开放虽具保障循环血量有益的一面,但发生在氧和二氧化碳交换的肺,大大加重了机体缺氧。治疗组证实,适时、适量的山莨菪碱、酚妥拉明、川芎嗪、维生素C可阻抑上述异常。

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上图左侧是模型组家兔静脉注射去甲肾上腺素1小时,肺X片出现的全肺磨玻璃样肺密度增高的改变,此影像是由于肺微循环流出受阻后肺淤血、肺水肿所致。和临床重症新冠肺炎肺部影像学改变相似。上图右侧是气管注入腺病毒24小时静脉注射去甲肾上腺素前该兔肺X片,未见异常。


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上图左侧是模型组家兔静脉注射去甲肾上腺素24小时,肺X片全肺磨玻璃样密度增高,此时家兔呼吸窘迫严重、氧分压下降明显、两肺大量湿罗音,肺部病理改变除淤血、水肿还有小血管破裂出血、组织坏死等。

肺大体改变如下图:


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b.内毒素致敏-肾上腺素激发家兔ARDS


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麻疹活疫苗致敏-肾上腺素激发家兔肺炎合并ARDS。病毒可作为致敏或激发因素促成弥漫性血管内凝血(DIC)和MODS。腺病毒可致豚鼠肺β-肾上腺素能受体及cAMP下降。

已知主要介导气道及小血管收缩的受体为α-肾上腺素能受体、M-胆碱能受体及H1受体;主要介导舒张的为β-肾上腺素能受体。微循环流出道细静脉主要为α-肾上腺素能受体,因此凡是导致α/M/H1受体增加或β-受体下降的因素,均能增加气道及小血管收缩反应性,α效应增强时微循环流出受阻。

研究观察到病毒所致肺β-肾上腺素能受体下降及cAMP下降损伤后24-48h最低,可维持一周,与感染合并ARDS易发时间吻合。实验组肺大体未见异常;光镜下肺可见滲出液及白细胞聚集、游出,电镜下见血管内皮细胞凸起增多、肺上皮细胞分泌加强,以上均以24h最明显。对照组未见明显异常。如气管内注腺病毒当日及次日,每日两次腹腔注射山莨菪碱,每次15mg/kg,则肺β-肾上腺素能受体结合容量及cAMP含量下降不显著,组织形态学滲出液及白细胞聚集、游出亦明显减轻。

基于内源性儿茶酚胺增高也可导致受体失敏,该实验还观察到内源性儿茶酚胺并未增高。该研究观察到腹腔注射腺病毒,肺无异常,显示肺的改变为病毒直接侵袭所致。腺病毒致肺β-肾上腺素能受体及细胞第二信使cAMP下降是致敏表现之一,是对儿茶酚胺α效应增强的基础。山莨菪碱的效果显示其对病毒损伤细胞有阻抑作用。

临床已证实合并ARDS是SARS相关冠状病毒(SARS-CoV)所致重症肺炎的主要致命原因。临床病理回顾及动物实验已证实ARDS肺透明膜形成及纤维化主要与高浓度氧及呼吸器应用有关。未用前,肺病理主要为水肿、出血、微血栓形成等。休克动物实验中,仅给高浓度氧才有透明膜形成。已知肺水肿的高蛋白液可冲淡或破坏肺表面活性物质,形成恶性循环。2003年中国疾病控制中心检测6例SARS病人急性期血清,耐热内毒素均阳性,浓度高于2000个国际单位,而一般高热患者均阴性,是提示SARS病人存在微循环障碍“致敏-激发”的又一重要因素。SARS为新冠状病毒所致,人群均无抵抗力,易在肺部扩散,因此容易感染后全肺微循环致敏,如高敏期遇内毒素血症、病毒等血症、内外源性肾上腺素或去甲肾上腺素增加等激发因素,即可发生以肺为主的微循环障碍、组织损伤,临床出现ARDS或MODS。实验性ARDS与临床SARS合并ARDS相似,因此可以推论,SARS合并ARDS/MODS,微循环障碍亦是重要病理环节。

临床观察证实,重症甲型H1N1流感死亡直接原因主要是重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征多脏器功能衰竭等;原有肺炎、哮喘及继发细菌感染均是致死的高危因素。提示流感重症肺微循环障碍也是重要病理环节。

实验研究提示全肺微循环障碍是重症病毒肺炎及合并ARDS的主要病理环节,适时、适量改善微循环的药物可阻抑此环节。新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎临床也提示以肺为主的微循环障碍是重症的主要病理环节。因此建议在重症2019-nCoV肺炎救治中,在综合治疗基础上加用阻抑微循环障碍的药物。

我们通过临床及实验研究观察到酚妥拉明、山莨菪碱等是阻抑微循环障碍,特别是纠正肺微循环流出障碍的有效药物,我建议对新型冠状病毒肺炎重症,在目前综合治疗基础上加用酚妥拉明、山莨菪碱。

2. 武汉新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎临床研究


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摘选武汉金银潭医院、中日友好医院、协和医科大学、北京地坛医院、武汉同济医院、武汉市中心医院、武汉大学中南医院、北京大学第一医院、北京大学人民医院等医院专家2020年1月25日在《柳叶刀》(Lancet)杂志在线发表有关新型冠状病毒临床研究论文部分内容:

2019年12月16日至2020年1月2日首批确诊的41例感染者并发急性呼吸窘迫综合症(29%,12例)、急性心脏损伤(12%,5例)、继发感染(10%,4例)。13例患者被收入ICU,6例患者已经死亡。所有患者在胸部CT中均发现肺内磨玻璃影。其中66岁的老人系统性症状更明显、肺内磨玻璃影更重。

在首批确诊的2019-nCoV重症感染者里面,大量的患者出现了“细胞因子风暴”。此前非典、中东呼吸综合征和埃博拉病毒等感染疾病案例证明,细胞因子风暴才是真正的夺命杀手,可以触发免疫系统对身体的猛烈攻击。

细胞因子风暴(cytokine storm)是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象,是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。

血管承受了细胞因子风暴最主要的攻势。细胞因子风暴令血管壁变得更容易穿透。因此动脉、静脉和毛细血管都开始渗出血液和血浆,最终导致多个器官产生衰竭。

3.重症感染细胞因子风暴成因及防治探讨

细胞因子风暴(Cytokine storm)又称高细胞介质症(Hypercytokinemia)是指重症感染时机体免疫细胞(单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞受刺激分泌了过多的具有多种生物学活性的细胞因子。这些细胞因子除对抗病毒等病原体外,也攻击、损伤了机体自身细胞。


来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员报告,儿茶酚胺产生有助于启动和维持细胞因子风暴,研究结果发表在《Nature》上。论文原始出处:Verena Staedtke, Ren-YuanBai, Kibem Kim, et al. Disruption of a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine releasesyndrome. Nature. 12 December 2018。


儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质,通常是去甲肾上腺素(NA)、肾上腺素(Adr)和多巴胺(DA)的总称。


我国学者在爆发型流脑的救治过程中观察到,儿茶酚胺升高是感染合并ARDS重要因素,如流脑患儿24小时尿液中儿茶酚胺排出量均值:合并休克的为31.1微克,比正常值15.8上升1倍;合并ARDS的是122.7微,是休克的4倍(中国医学科学院,中华医学杂志1972,5:264);山莨菪碱(654-2)和酚妥拉明是防治此环节的有效药物(祝寿河,任世光,中国急救医学1982,2(2):8)。


我们在实验研究中观察到,腺病毒或内毒素侵袭家兔肺24小时,静脉注射一定量的去甲肾上腺素能激发出ARDS,酚妥拉明等可阻抑ARDS发生。饶逊怀按此“致敏-激发”途径,内毒素侵袭家兔肺24小时,静脉注射内毒素及肿瘤坏死因子(TNF)也激发出ARDS 。肿瘤坏死因子是细胞因子风暴重要组成。不管儿茶酚胺升高、微循环障碍、细胞因子风暴之间因果关系如何,都是造成细胞损伤、ARDS和MODS的重要原因,是互相影响、恶性循环中的链条。

 

不少文献报告细胞因子风暴是引起急性呼吸窘迫综合症(ARDS)和多器官衰竭(MODS)的重要原因,是非典、中东呼吸综合征和埃博拉病毒等感染的夺命杀手。


2020年1月25日,我国学者在《柳叶刀》(Lancet)杂志在线发表文章时报告,在首批确诊的武汉新型冠状病毒(2019-nCoV)重症感染者里面,大量患者出现了“细胞因子风暴”。


因此建议在武汉新型冠状病毒(2019-nCoV)重症肺炎合并ARDS治疗中,还应在综合措施基础上适时、适量加用改善微循环的药物,特别是应用能打开微循环后闸门的α-受体阻滞剂(酚妥拉明、妥拉唑啉等)和解除微血管平滑肌痉挛、改善微循环的山莨菪碱。


4.酚妥拉明(Phentolamine)


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基于微循环流出
道的平滑肌细胞主要是肾上腺素能α1受体,因此在微循环障碍防治中,联合应用山莨菪碱和酚妥拉明可提高疗效。抗休克时,重症加用酚妥拉明一般剂量为10mg(儿童0.2-0.3mg/kg)/次,以葡萄糖液100-200ml稀释后静滴,根据反应调整滴速,一般0.1~0.3mg/min。发生ARDS时,酚妥拉明应较大剂量、间断静脉给予才能有效阻断恶性循环。因为体内活性物质必须大到一定程度,才能使α1肾上腺素能受体高度兴奋,促成ARDS,所以酚妥拉明也必须大到一定浓度,才能对抗α1受体兴奋的效应。由于阻抑体内活性物质释放的治疗须实施一段时间才能凑效,酚妥拉明又是短效制剂,静注后2min内起效,维持10~15min,因此应多次间断静脉给予。短效肾上腺素能受体α受体阻断药,见效迅速、不易蓄积,优于长效制剂;短效制剂间断静脉推注,便于根据临床反应调整,优于持续静脉滴注。因其超过对抗α1受体激动的剂量时,亦可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜α2受体,促进甲肾上腺素释放,因此应根据临床指标调节在最佳剂量。根据我的经验感染ARDS抢救时,酚妥拉明可达到每次0.5-1.0mg/kg稀释后缓慢静脉给予,每15-30min给药一次,临床好转后减量静点维持一段时间,临床未见血压明显下降等副作用。此法提出是基于多年中小剂量酚妥拉明使数个感染合并ARDS一度好转但未能获救的教训及多个改为大剂量后成功的经验。多数病例给药3-8次后临床呼吸窘迫减轻、肺内大量湿罗音明显减少或消失,如过早停用,呼吸窘迫及肺内湿罗音再度出现,再使用较大剂量药物,呼吸窘迫、肺内罗音又消失。这一临床现象不仅显示酚妥拉明的疗效,也是ARDS肺微循环障碍发生机理的临床实验佐证。

5.山莨菪碱(654-2,Anisodamine)


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1965年4月,中国医学科学院药物研究所从茄科植物山莨菪(Anisodus tanguticus)的茎叶中提取出一种生物碱,其天然品称为“654-1”,而人工合成品为“654-2”。本品阻断M胆碱受体,解除平滑肌痉挛,血管痉挛,尤其是微血管,改善微循环,作用类似于阿托品。同时有镇痛作用,但扩瞳及抑制腺体作用较弱。在1960年代,本品曾用于抢救中毒性菌痢、爆发性流脑导致的感染性休克及微循环障碍,取得良好效果1965年,我国女科学家修瑞娟对流脑患儿的甲皱循环进行观察,发现当患儿病情危重时,显微镜下竟然找不到一支微血管袢,于是她断定患儿死亡的主要原因是脑部微循环障碍导致的中枢神经缺血缺氧,并在世界上率先找到了流脑患者微血管自律运动的规律。她发现,山莨菪碱恰好可以使微血管管袢中的血流由静止变流动,流速由慢变快,大大抑制了微血管痉挛,改善了灌流效果,从而达到治疗目的。1982年,修瑞娟撰写论文在美国发表,被命名为“修氏理论”。

临床应用山莨菪碱治疗感染性休克及MODS等有较好疗效,且已有数拾年的经验。研究证实其有效机理为稳定细胞膜及溶酶体、线粒体等细胞器,阻抑白细胞、血小板活化,通过阻抑胆碱能M受体及肾上腺素能α1受体,解除平滑肌痉挛,阻抑微循环障碍等。用量及用法因病情及个体反应而异。感染性休克时应采用“化”及“维持”的用法,即小儿0.5-1.0mg/kg静脉推注,每15min一次,直至面色转红、末梢微循环改善、血压回升,减量静点维持,或减少每次用量、延长间隔时间静注,维持至平稳。静注1~4分钟起效,半衰期40分钟。山莨菪碱的有效剂量和中毒剂量差距较大,安全,毒副作用小,主要副作用有口干、面红、视物模糊,个别人尿潴留,停药1~3小时即消失。青光眼禁用。

二、 我的组合用药建议

加用菠萝蛋白酶预防DIC/ARDS/MODS发生。加用酚妥拉明、山莨菪碱逆转DIC/ARDS/MODS,药物组合使用是双保险方案。菠萝蛋白酶、酚妥拉明和山莨菪碱上市已数十年,其安全性已被无数患者多年应用所证实,菠萝蛋白酶加量使用,酚妥拉明、山莨菪碱参考药物说明书抗休克剂量使用

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1.菠萝蛋白酶(Bromelain)的化学成分、药理、毒理和药代动力学

菠萝蛋白酶从凤梨(Ananas comosus)(俗称:菠萝)加工副产品中提取纯化,笔者对菠萝蛋白酶有较深了解,现将菠萝蛋白酶简述如下:

(1)化学成分:从菠萝果实、茎叶中提纯的,平均相对分子量约为30kD的巯基蛋白酶。

(2)药理作用:

 


①溶解纤维蛋白:口服吸收后能溶解组织细胞间隙阻塞的胶原蛋白及血纤维蛋白,但不破坏凝血系统中的纤维蛋白原,进而疏通体液循环。

②降解免疫复合物:降低IL-10基因缺陷慢性结肠炎模型小鼠炎症反应,提高模型小鼠成活率;可治疗人骨性关节炎,与非甾体抗炎药 NSAIDs疗效相同;可能通过水解免疫复合物发挥疗效。

③抑制血小板聚集及抗凝血:能阻滞血小板粘聚,减轻心脏动脉硬化,减少短暂性缺血发生,缓解心绞痛,可防治血栓性中风与心脏病。


④降血脂及抗动脉粥样硬化:能降血脂及抗动脉粥样硬化;可治疗人高脂血症,尤其是高胆固醇血症患者;在体内外能降解兔动脉硬化斑块,增强血管壁渗透性,提高血液流动性。

⑤疏通微循环及降血压:能溶解纤维蛋白性血栓,增强组织通透性,疏通微循环及降血压;治疗血栓脉管炎、血栓静脉炎、眼底静脉栓塞、痔疮等都有较好疗效;可显著改善大鼠热缺血性肝脏和肝贫血/再灌注损伤后微循环;治疗心绞痛患者,可显著降低心肌梗塞和心绞痛风险。

⑥抑制炎症及消除水肿:能替代类固醇止痛消炎药,有效治疗多种组织炎症水肿;临床上能治疗肌肉损伤、外伤血肿、术后发炎水肿、关节炎、鼻窦炎、口腔炎、血栓静脉炎、糖尿病溃疡及痛风。

 


⑦促进外伤、骨折等创伤愈合:治疗运动血肿瘀伤,可加速消除瘀伤和疼痛,显著消除骨骼肌钝伤水肿、减轻静息疼痛、运动疼痛及触痛;改善创面微环境,加快创伤愈合。

抗肿瘤:有抗肿瘤活性。可诱导K562细胞向红系和粒/巨噬系两个方向分化;可抑制乳腺或卵巢肿瘤转移;抑制小鼠刘易斯肺癌细胞转移。

⑨抗菌:能治疗肠产毒性大肠杆菌性猪腹泻,其作用被解释为水解小肠糖蛋白受体和粘附因子使肠产毒性大肠杆菌受体失活,从而防治猪腹泻。


(3)毒性、副作用和变态反应:毒性很低,副作用很少。小鼠灌胃给药LD50>10g/kg;大鼠灌胃给药LD50>10g/kg;大鼠3mo毒理试验,主要器官未见病理性变化;以750mg/kg/d给狗服用,6mo没有发现有毒副作用;以1.5g/kg/d给大鼠服用,无致畸或无致癌作用;人临床试验无毒副作用,服用菠萝蛋白酶460mg/d,对血压或心率无影响;达1840mg/d时,心率增加且与剂量成正比,但血压无变化;酶粉吸入呼吸道易致过敏,尤其是IgE介导的过敏,因此要严格预防吸入酶粉;口服不会过敏,但极少数人口服会引起过敏;极少数人食用酶处理食品会引起过敏。

(4)药代动力学:未失活时是一种“穿肠蛋白酶”,在肠道以原型药物形式被整分子吸收入血,吸收效率(生物利用度)为40%,半衰期为6~9h。


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2. 菠萝蛋白酶的药效和优点

菠萝蛋白酶抗炎、溶纤、抗凝、化痰,能改善微循环,预防弥散性血管内凝血(DIC),防止形成急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及多脏器功能衰竭(MODS)等危重病情。菠萝蛋白酶安全无毒,可以加用到十倍量,代替激素可以避免出现股骨头坏死、肺纤维化等。

3.组合用药

确诊感染武汉新型冠状病毒(2019-nCoV)后,立即加用“菠萝蛋白酶肠溶片”,加量连续服用30天,饭前半小时温开水冲服菠萝蛋白酶肠溶片,每日3~4次,每次30万单位。如果患者发生DIC/ARDS/MODS,就及时加用“甲磺酸酚妥拉明注射液”、“盐酸消旋山莨菪碱注射液”逆转病情。药物组合使用是双保险方案。

如果没有“菠萝蛋白酶肠溶片”,可用食品级“菠萝蛋白酶”替代(阿里巴巴上可采购)。如果没有“盐酸消旋山莨菪碱注射液”,可用“消旋山莨菪碱片”替代。

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最后,为预防和逆转新型冠状病毒重症肺炎,建议临床医生及时研判本文的“老药新用”方案,果断采纳任世光医生的建议,帮助患者渡过此劫,并总结出新的治疗经验。


本文编者  施忠辉

研究方向  蛋白酶药物、活菌药物

电子邮箱  325066546@qq.com

微 信 号  ahjxszhh

任世光医生微信号  ren19380829




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