原创首发 | 以毒攻毒,溶瘤病毒疗法的前世今生

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原创首发 | 以毒攻毒,溶瘤病毒疗法的前世今生

在上个世纪,临床上便发现一些感染过病毒癌症病人其癌症有缓解的案例。但是直到近年,在基因工程的帮助下,才有一小部分患者受益于“以毒攻毒”的病毒抗癌疗法——溶瘤病毒疗法Oncolytic Therapy)。一些天然或者人工改造后的病毒被注射到肿瘤组织内,感染并杀死癌细胞,激活免疫反应,进一步抵御癌细胞的入侵。与基因治疗不同的是,病毒攻入癌细胞内,大量复制后导致癌细胞裂解,杀死癌细胞,同时提升免疫应答,进而获得较好的治疗效果。目前在美国已有120个针对溶瘤病毒的临床试验,并有26个正在II期阶段,治疗种类涵盖了实体瘤卵巢癌、头颈部肿瘤、肝癌等。

溶瘤病毒的作用机理为:肿瘤细胞在强化对免疫细胞的抵御中产生了变异,导致表达了很多能介导病毒进入的受体,这些受体就像不同的门,溶瘤病毒便通过相关的病毒特异性受体“后门”,进入癌细胞;随后病毒随着癌细胞的快速分裂变异而加速复制,并激活免疫反应,待癌细胞死亡后,复制病毒释放肿瘤相关抗原,进一步感染癌细胞,并创造出一个亲免疫的细胞因子环境,使免疫系统发现并完成免疫应答,清除癌细胞。此外,溶瘤病毒就像GPS导航一样,为免疫系统发现并清除癌细胞提供关键信息。基于上述特性,溶瘤病毒被归类为免疫疗法

听起来很神奇,也很安全。但迄今为止,只有一种由Amgen安进研发用于治疗黑色素瘤的基因改造过的单纯疱疹病毒(HSV-1)于2015年获得FDA批准(Talimogene laherparepvec, T-vec)。

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(图片来源:网络)

此外,还有不下于20种溶瘤病毒毒株正在用于临床研发过程中,例如改造后的疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、牛痘病毒等。如果病毒致病性低(如呼肠孤病毒),或者宿主不是人类,则可采用野生型病毒进行动物或临床实验。根据溶瘤病毒的作用机理,大致分为两类:第一类为只在肿瘤细胞内复制的病毒,例如粘液瘤病毒;第二类为基因改造后可作为疫苗或载体的病毒。已获批的T-vec为第二类,是由HSV-1去除两个病毒基因后,再连上人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因进行改造的产物。T-vec可以在肿瘤中复制并产生GM-CSF。II期临床结果显示,相比于注射GM-CSF的对照组,T-vec不仅能提高针对癌细胞的CD8+ T细胞的数量,还能降低抑制型T细胞的数量。随后的III期临床数据表明,T-vec可以在6个月内持续缩小晚期黑色素瘤病人的肿瘤,并且在未注射的肿瘤处也产生了远端应答效应,提示了T-vec可以系统性的提升免疫应答。

基于溶瘤病毒的两个优点:(1)对肿瘤细胞的特异靶向选择性;(2)提高机体免疫应答强度,科学家们试图在此基础上找出更为有效对抗癌症的方法,其中一项便是将溶瘤病毒疗法和其它免疫疗法强强联合。这种联合疗法基于以下构想:肿瘤为了持续生长,对抗免疫细胞的入侵而将其周围环境“调节”为免疫抑制环境。此种情况下,肿瘤组织不是免疫检查点(immune checkpoint)表达较低,就是肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)的比例过低。这就导致了一部分患者在使用市面上流行的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)疗法时,药效大打折扣。此时肿瘤就好像一个刀枪不入的“冷肿瘤”。当联用溶瘤病毒后,病毒进入体内不仅导致抗病毒的免疫反应,还会导致1型干扰素的分泌,后者增加PD-L1在癌细胞表面表达。这样,溶瘤病毒就撕下了肿瘤的“隐形衣”,让免疫检查点抑制剂持续发挥效用。该联合疗法已在临床实验中获取了较好的结果:患有黑色素瘤的病人在接受了T-vec 和ipilimumab的联合疗法后,其肿瘤缓解率高于单一使用免疫点抑制剂的患者。而在另一个小范围的T-vec + Keytruda临床实验中,研究者发现T-vec不仅增加了癌细胞表面PD-L1蛋白的表达,还增强了T细胞透过率。随着联用疗法数据的积累,未来可能会有更多病人受益于这一治疗手段。

说到安全性,溶瘤病毒的一大问题便是体内的抗病毒反应。理论上需要找到能发挥最大抗癌效果的安全剂量。在近来的一些临床实验中,溶瘤病毒即便在最大耐受剂量(maximum tolerance dose, MTD)下,也能表现出令人满意的安全性。但是在现今联合疗法的趋势下,溶瘤病毒的安全性能否得到保证,业界仍然存在着疑虑,比如检查点抑制剂本身就存在自身免疫反应的问题,有可能在联用溶瘤病毒后出现更严重的不良反应。此外,在机体免疫力进一步下降的情况下,将有可能发生病毒变异、进化和重组、出现细胞毒性产物等。因此,在进行中的临床实验中,受试病人并不包含免疫力低下或者病毒感染人群。单一使用溶瘤病毒常见的不良反应包括轻微流感症状和注射部位疼痛,并可通过服用对乙酰氨基酚减轻。

随着溶瘤病毒疗法的问世,科学家们将面临着如下问题:如何找到合适的生物标志物来筛选病人;如何找到下一个适应该疗法的癌症类型。对于患者和医生,在面对这种新兴治疗手段时,除了疗效外,其次需要考虑的就是治疗成本-效用(cost-effectiveness)问题:获批的T-vec治疗费用为$65,000美元/疗程。在一项针对黑色素瘤患者的研究中,T-vec和BMS的ipilimumab联合疗法与单一使用后者相比较,并不能显著延长患者的无进展生存期(progression free survival, PFS)。而在当前美国政府对高药价的指控中,联合疗法能否最终得到医患以及资本市场的青睐,仍然需要更多临床数据来背书。

新药研发,重在创新!让我们一起关注溶瘤病毒疗法的进一步发展

参考文献:

  1. Oncolytic Virus Therapy: Using Tumor-Targeting Viruses to Treat Cancer

  2. Sivanandam et al., 2019. Oncolytic Viruses and Immune Checkpoint Inhibition: The Best of Both Worlds.
  3. Senior et al., 2019. Checkpoint inhibitors go viral

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陈官明

美国佛罗里达大学在读博士

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