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PROTAC技术挑战tau蛋白病

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以后我们会精选一些国外前沿的报告或者ppt做简单解读，如果说定期分享的原创文章是dinner，那这个就算作dessert吧。

 

Arvinas作为PROTAC领域的先锋，他们管线设立及进展值得我们关注。7月18日，Arvinas神经科学生物学研究平台的Angela Cacace博士做了关于Protac在神经退行性疾病中的研究进展的报告，题目为《tau蛋白病的新治疗策略：可过脑的强效tau蛋白降解PROTAC分子的发现》。

获取原文PPT，关注公众号，对话框输入“TAU”。

 
 
PROTAC技术挑战tau蛋白病
Arvinas之所以将PROTAC蛋白降解技术的应用领域拓展到神经系统疾病，主要因为现有的反义寡核苷酸（ASO）和单抗存在诸多不足或缺陷。ASO是通过下调mRNA的表达来影响细胞内和细胞外的tau蛋白含量，但是ASO技术不能区分野生的Tau蛋白和病变的Tau蛋白，而且需要鞘内注射的给药方式。单抗等生物大分子不能跨过细胞膜，只可以拮抗细胞外病变的Tau蛋白，而且过脑能力太差，静脉注射的单抗中仅有0.1%能够进入脑脊液。
 
Arvinas的PROTAC技术有潜力解决上述这些问题，不仅可以降低细胞内和细胞外的Tau蛋白含量，而且可以区分野生和病变的Tau蛋白。除此之外，PROTAC小分子可以实现口服，并可以穿过血脑屏障。
 
PROTAC技术挑战tau蛋白病
Arvinas的PROTAC分子在体外试验中表现的非常强效。在P301L基因突变的tau蛋白细胞模型中，PROATC分子可以有效的降解tau蛋白，DC50值小于50nM。当PROTAC分子在E3配体或者tau蛋白靶向弹头竞争结合的情况下，活性被抑制，验证了PROTAC作用机理。
 
PROTAC技术挑战tau蛋白病
PROATC分子在动物模型中表现出的血脑屏障（BBB）穿过能力也特别突出，三个分子的B/P全部大于0.5。在对啮齿动物的研究中，观察给药后4个小时血液和大脑的PK数据，PROTAC分子在小鼠大脑中的含量比血浆高出很多，B/P比例高于4，显示了更为持久的脑内聚集作用。
 
PROTAC技术挑战tau蛋白病
Arvinas的多个PROTAC先导化合物在Tg2508动物模型测试结果显示可以快速降解脑内的病变tau蛋白。PROTAC分子A在给药剂量为15mg/kg和分子B在给药剂量30mg/kg，24小时之后，tau蛋白的降解率大于95%。
 
PROTAC技术挑战tau蛋白病
Arvinas在体外试验中证明PROTAC技术能够有效的抑制tau蛋白晶种（seeding）活性。在P301L突变型的MC1高含量的细胞系中，PROTAC分子A和B在24小时后能够显著减低MC1的聚集强度，控制K18型tau蛋白晶种的传播。
 
PROTAC技术挑战tau蛋白病
Arvinas对于PROTAC分子A的PK/PD性能在tau蛋白病例小鼠模型中也做了一系列测试。从图中可以看出，脑中的药物浓度随着给药浓度的增加而提高，病变tau蛋白的含量随着浓度的上升大比例下降。动物年龄老化对于蛋白酶体的降解能力的影响也正在研究之中。
 
PROTAC技术挑战tau蛋白病
 
Arvinas的PROATC分子不会降解正常的tau蛋白，而是选择性的降解tau蛋白病进展过程中的产生的致病蛋白，主要包括过度磷酸化的的tau蛋白、tau蛋白寡聚体和tau蛋白神经元纠缠体。
 
PROTAC技术挑战tau蛋白病
最后Arvinas强调了其在神经系统疾病的研发策略：首先利用小规模特定人群验证tau蛋白降解技术概念可行性，然后基于可靠的biomarker拓展更多、更复杂的疾病人群。以tau蛋白为例，Arvinas的将选择染色体显性遗传病——额颞叶痴呆症(FTDP-17)为概念验证适应症人群。
 
PROTAC技术挑战tau蛋白病
 

 

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