靶向MET的春天要来到了吗?

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靶向MET的春天要来到了吗?

撰文 |紫薯

2018年6月25日

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靶向MET的春天要来到了吗?

靶向MET信号通路的抑制剂研发起得很早,进入临床的候选也很多。最初辉瑞的Crizotinib本是设计用来靶向MET的,早在10几年前就已经开始了临床研究,中间转道开发成了ALK抑制剂并于2011 年获得FDA批准。现在ALK的抑制剂1代加2代已经获批了4个,3代辉瑞的lorlatinib都NDA开始申请上市了,而iMET的第一个还没有着落。靶向MET到底还有没有戏,靠不靠谱?

最近两个好消息让我相信iMET的春天也许近了。

首先是2018328日,德国默克MET小分子抑制剂Tepotinib因出色的早期临床数据获得FDA快速通道审批资格。而两个月后,2018529日,辉瑞的Crizotinib获得FDA突破疗法认证(breakthrough designation),用于MET exon14 突变的非小细胞肺癌患者,有助于加速其临床开发。这是超过几打MET 抑制剂的第一次获得突破疗法认证,看起来好像不一样了。

iMET的峰回路转到底怎么回事?我们这里简单小结,浅析一下METi的最新进展。

MET信号通路简介

MET癌基因编码的蛋白激酶属于酪氨酸受体激酶,在胚胎期和成人期均有表达。MET的配体是肝细胞生长因子HGF),主要由间质细胞分泌。HGFMET的结合能够促进细胞的增殖、迁移、分化和生长等。

Simplified schema of the MET signalling pathway

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肿瘤发生密切相关的HGF/MET信号通路的异常变异主要包括以下几种机制:

基因扩增最早报道的MET基因扩增主要发生在胃癌。而胃癌的细胞株也是最为常用的MET依赖的体外肿瘤细胞研究模型。最初的定义MET/CEP7>2即为过量表达,如HER2在乳腺癌的过量表达即是这个标准,但现在看来对MET来说,这个标准太低了。可能要提高到至少MET/CEP7>5,甚至>10,才是主要驱动致癌变异。使用MET/CEP7>5的标准,肝癌中MET基因过量表达的比例可能也比较高,可达5-10%。

激活点突变激活突变在肾细胞癌中较为常见,包括近膜区域(Juxtamembrane)的MET Tyr1003 突变,激酶区域的突变等。占肾癌10-15%的乳头状肾细胞癌中MET突变比例最高。

基因融合MET融合突变最早报道于1991年,为TPR-MET突变。虽然属于可靶向的驱动突变,但突变频率非常低。最近在初级胶质瘤(15%; n = 40)和小儿胶质母细胞瘤10%; n = 53)中发现较高比例的PTPRZ1–MET融合突变。在乳头状肾细胞癌中,发现大约有1%MET融合突变。

HGF的过量分泌经常在各种肿瘤中检测到较高比例,但多数情况下可能不是驱动致癌因素。

Exon 14 skipping突变主要发生在MET氨基酸963-1009之间的缺失突变。这个是MET研发的game-changer,下面重点介绍。

MET structural alterations and oncogene addiction

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Exon14突变

如图示,exon14 区域突变最早报道于1994年,后来发现这个位置skipping突变可以引起近膜区域的Y1003磷酸化丢失,而Y1003磷酸化是MET蛋白泛素化降解所必须的。于是Exon14 突变则造成MET蛋白降解障碍,导致MET过度积累,活性异常增高,在多数情况下变成了驱动致癌因素。

2005年首次在非小细胞肺癌中发现exon14 突变。但直到2014年《自然》杂志报道的TCGA数据显示,非小细胞肺癌中有高达4.3%exon14 突变以后,MET靶点才重新引起了人们的关注。在这之前则是无数次的iMET临床实验不利,或失败。

所以说,并不是exon14 突变本身多么的可靶向,而是量变引起了质变。主要发生在非小细胞肺癌的3-4%的这个驱动致癌突变因素使得临床开发变得可行。本来,MET融合突变应该是一个更靠谱的靶点,但由于没有富集的肿瘤突变类型和足够高的发病率,实际上开发起来困难重重。

Timeline of the emergence of the MET exon 14 skippingalterations in NSCLC

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靶向MET的大、小分子抑制剂

理论上,靶向MET可以选择大分子抗体抑制MET本身,抑或MET的配体HGF。多个制药公司都有自己的大分子抗体药物,然而在临床开发过程中却发现,MET大分子抑制剂是个陷阱。各种尝试迄今都以失败告终。即使是在MET表达较高的人群中,也不容易看到获益。如图示。

MET抗体类抑制剂看不到疗效的原因迄今也不甚明了,一说是由于靶向MET或HGF的抗体不能有效抑制MET的激酶活性,而强大的反馈调控却引起了MET或HGF的进一步过量表达。

最新的HGF/MET抗体研究已经转战抗体加小分子ADC,用来增加活性,效果有待观察,本人对其前景不是非常看好。

HGF or MET targeting antibodies in clinical trials all failed

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希望还在于MET的小分子激酶抑制剂。

MET小分子抑制剂可以分成三类:

一类Ia Ib。小分子骨架均为U型。Ia的代表为crizotinib,其相对活性比ALK2-5倍。Ibcapmatinib为代表,由于能够锚定MET较为独特铰链区域,IbMET选择性特别好,超过一打MET小分子抑制剂属于这一类。

II类以cabozantinib为代表,属于多靶点的TKI。其VEGFR活性远高于MET活性,靶向一线MET驱动致癌突变较为勉强。

III类是靶向活性形式的MET激酶,只有默克的MK2461。但由于细胞活性不够高,临床中疗效不明显,已经停止了临床开发。

Small molecule MET inhibitors

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如前面提到,针对非小细胞肺癌exon14 突变是METi的最新热点。至少4-5MET TKI 在积极进行临床开发,包括CrizotinibCapmatinibTepotinibSavolitinib等主要属于IaIb类型的MET小分子抑制剂。根据最近揭露的数据,进展最快的当属前面提到的获得快速通道,及突破疗法的TepotinibCrizotinib

最新公布的临床数据显示(截至2016年底), crizotinibNSCLC 14号外显子突变的人群上,在28个患者中,有11个应答,应答率39%,中位应答持续时间达到9.1个月。由于crizotinib早于2011 即获FDA批准用于ALK融合突变阳性,2015年获批于ROS1融合突变阳性的非小细胞肺癌,其毒理,药理相对清楚,预计crizotinib将会是首个获批的MET 靶向药物。可能跟ROS1+类似,只要50-100个患者的数据就可以获得FDA批准。

最新在ASCOTepotinib公布的数据也非常积极。并且其临床设计也非常前卫。在组织检测的同时,设立了一组液体活检临床实验臂。在组织检测组,26个患者有11个应答,ORR42.3%。液体活检组,16个患者中,9个应答,ORR 达到56.3%。组织检测与液体活检均为阳性的患者比例为77%,在这28名患者中, 12名应答,应答率为42.9%。根据以前Guardian报道的数据,在晚期肺癌患者中,经常有高达接近一半的患者没有合适的组织样品。有效的液体活检能够给这些患者一个应用靶向疗法的机会。为Tepotinib的液体活检临床实验设计点赞。

另外一个临床实验较为积极地是和记黄埔阿斯利康合作开发的Savolitinib,在乳头状肾细胞癌及EGFR+的非小细胞肺癌中与EGFR TKI合用,均有积极数据,前景值得期待。

Tyrosine kinase inhibitors targeting MET exon 14 alterations and othersBest Overall Response in clinic

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MET抑制剂的耐药机制

因不同类别的MET TKI 而异,IaIb,如crizotinibcapmatinib 等的耐药突变主要发生在激活环区域(activating loop),如D1228N, Y1230C 等,其突变可以被II类的MET TKI cabozantinib IIIMK2461 克服。IIcabozantinib等的主要耐药突变与IU型的骨架又不同,主要为 F1200突变【2017 AACR#4100】。不同分子骨架的MET小分子大多能够克服相互之间的由激酶区域突变引起耐药机制,从而为良性循环用药提供了多种选择。

MET另外一种主要的耐药机制来自自分泌(autocrine),旁分泌(paracrine),即由于肿瘤自身不断分泌MET受体的激活配体HGF,提高了肿瘤的抗药性。或者通过反馈激活EGFRFGFRVEGFR等其它的信号通路达到耐药的目的。旁路耐药可能是MET TKI 临床应答期相对较短的主要原因之一。这就需要对不同的耐药机制进行具体个性化分析,从而选择合适的组合疗法来克服其相应耐药机制。

小结

在靶向MET的药物开发过程中,我们不缺优质的MET小分子抑制剂候选,难点在于有效,可靠的生物标记物的选择,即可靶向患者人群地选择。非小细胞肺癌中MET基因拷贝数量的增加一直以来被认为是一个有效靶点,约占2-3%,但临床开发进展非常缓慢。直到exon14 突变的出现,才重新吸引了大家对MET制剂开发的关注。最近METi在这部分患者中的积极应答使人相信,MET TKI也许出头之日不远了。

MET的突变人群与EGFRALK ROS1等不同。MET+的患者年龄更大,肿瘤突变负荷接近均值,也许与免疫疗法合用有一定的增敏效果。

除了作为原发驱动致癌因素出现,MET过量激活也经常出现在其它靶向疗法的耐药机制中,如EGFR的旁路耐药机制,以及PARP 的耐药机制等。期待METi早日获批,造福患者。

Will iMET Expectations Finally Be METI Bet YES.

参考文献

  1. MET: a promising anticancer therapeutictarget. Peters S, Adjei AA. Nat Rev ClinOncol. 2012 May 8;9(6):314-26. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.71. Review.

  2. Comprehensive molecular profiling of lungadenocarcinoma. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2014 Jul31;511(7511):543-50. doi: 10.1038/nature13385.

  3. The race to target MET exon 14 skippingalterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, theUnknown, and the Inevitable. Reungwetwattana T, Liang Y, Zhu V, Ou SI. Lung Cancer. 2017 Jan;103:27-37. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.11.011.

  4. Targeting MET in Lung Cancer: WillExpectations Finally Be MET? Drilon A, Cappuzzo F, Ou SI, Camidge DR. J ThoracOncol. 2017 Jan;12(1):15-26. doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014. Review.

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  6. Response to MET inhibitors in patients withstage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping.Paik PK, Drilon A, et al. Cancer Discov. 2015 Aug;5(8):842-9. doi:10.1158/2159-8290.

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