原文始发于微信公众号（药时代）：重磅干货！热门靶点FGFR一石二鸟，花开两枝！能否登陆时代周刊封面？我们拭目以待！

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撰文 |紫薯

2018年5月28日

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几年前，强生的FGFR小分子激酶抑制剂被其列为潜在的10大重磅产品之一。现在药物还在开发，却被从潜在重磅名单中除名了。即将召开的ASCO大会摘要显示，强生的FGFR抑制剂Erdafitinib传出喜讯，在96名转移性尿路上皮癌中确认的客观反应率（ORR）达到42% （2018，ASCO，#4503）。这类FGFR突变的患者约占10-20%，之前免疫检查点抑制剂的疗效不佳，缓解率仅为5%左右。

那么FGFR 信号靶点究竟能否出产潜在重磅药物呢？其开发的难点在哪？本文小结一下FGFR相关的最新进展。

FGFR信号通路简介

成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factors Receptors， FGFR）家族包括4个FGF受体，FGFR1-4，多达18个FGF生长因子配体。FGFR在正常组织中广泛表达，在发育和生理调控过程中不可或缺。在胚胎发生期间，FGFR信号传导在神经系统、四肢、中脑、肺和乳腺的发育中起关键作用。与之不同的是，成人中的FGFR信号传导主要调控组织修复、血管生成和炎症等，特别是在维持磷酸盐和维生素D稳态方面起主要作用。

FGFR signaling pathway

在人体中，FGFR基因中的几种功能获得性生殖细胞突变会导致骨骼发育不良，其中FGFR2突变是颅缝早闭（craniosynostosis）的常见原因，而FGFR3突变经常会导致软骨发育不良综合征。

FGF配体是包括18种糖蛋白（FGF1-10和FGF16-23）的生长因子家族，其通过直接激活FGFR影响器官发育、伤口修复和血管发生。另外四种FGF（FGF11-14）不是FGFR配体并且具有不相关的细胞内功能。

15种经典的FGF配体主要以自分泌和旁分泌方式起作用，与FGFRs结合，进而与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）复合，其保护FGF免于降解并稳定FGF-FGFR相互作用。

3种内分泌FGF（FGF19、FGF21和FGF23）充当激素功能并且缺乏对HSPG结合的亲和力，这使得它们能够从生产位点扩散到血液循环中。它们在胆汁酸、葡萄糖和脂质代谢以及维生素D和磷酸盐水平的控制中起关键作用，从而维持全身体内平衡。

FGFR与肿瘤发生的关系

FGFR信号途径在癌症中主要作为内皮细胞增殖和肿瘤新血管生成的直接启动子进行研究，与血管内皮生长因子（VEGF）信号具有互补和协同效应。但其致癌机制与VEGFR非常不同。

Mechanisms of oncogenic FGFR signaling

FGFR的致癌因素较多，包括过量表达、点突变、融合突变等，在不同肿瘤中分别广泛，但畸变频率不是非常富集。

早期的FGFR过量表达的生物标记统计数据普遍虚高，已经不能用来作为临床实验的依据，如图示：

Common FGFR genomic deregulations in solid tumors

比如，FGFR1 过量表达在多种肿瘤中发生，在ER阳性的乳腺癌中有10-15%的比例，但相关的临床试验效果却没有预期得好。FGFR1在肺鳞癌中有10-20%的过量表达，但去年ASCO揭示的数据，阿斯利康的FGFR小分子抑制剂AZD4547针对这部分患者的临床疗效欠佳，试验早早就终止了 (2017，ASCO #9055)。

这背后的原因可能与过量表达的入组（cutoff）标准偏低有关。参照乳腺癌HER2的成功经验，最初一般选取2倍基线标准 (gene to centromere ratio >2)，这样统计得出的FGFR所占比例很高，但后来发现多数不是单一驱动致癌因素，临床开发屡屡受挫。现在发现，可能要高达4-5倍的标准，肿瘤才高度依赖FGFR（addicted）信号通路，从而对靶向FGFR的治疗有良好应答。

错误的生物标记物的使用影响了FGFR小分子药物临床开发临床进展，至今都还没有靶向FGFR的抗肿瘤靶向药物获得FDA批准。

相比于基因拷贝增加，FGFR融合突变是一个更可靠的靶点。MSKCC的万人肿瘤测序数据中有关FGFR的融合突变的数据给接下来的FGFR临床试验提供了很好的突破点，包括胆管癌的FGFR2融合突变，神经胶质瘤及膀胱癌的FGFR3融合突变等。回顾分析以前的临床试验结果，FGFR融合突变分组中的患者应答率是最高的。

FGFR alterations in human cancer

FGFR1的总体融合突变比较少见，MSKCC文章中只有两例报道，更新的数据有5例。

FGFR2的融合突变主要集中在胆管癌。MSKCC文章中共报道了24例FGFR2融合突变，(更新数据35例)，在总共242例胆管癌中有18例FGFR2融合突变 (更新数据25例)，比例高达7.4%。对于FGFR小分子抑制剂来说，这应该是一个很好的突破点。

FGFR3融合突变共报道了23例。主要发生在神经胶质瘤，共有10例。其次是膀胱癌，有6例。

FGFR4的融合突变在文章中没有报道，但更新的数据显示了2例。

万人数据中，FGFR1-3融合突变加起来，总数是49例，超过了ALK融合突变的比例！显然是一个更大的“篮子”靶点。

FGF的过量表达也经常与肿瘤发生密切相关，包括FGF1、FGF2、FGF6、 FGF8、FGF19及FGF23等。比如FGF19在某些肝癌中是驱动致癌因素，FGF19通过结合FGFR4传递信号。

FGFR的靶向小分子分类及耐药机制

针对FGFR靶点的大分子药物也有报道，如FGFR2、FGFR3的单抗，FGF2的traps等，但临床数据还不多。而且，大分子药物对多位于胞内的FGFR融合突变也无法起作用。这里主要小结一下FGFR小分子靶向激酶抑制剂。

最早开始临床实验的是多靶点激酶抑制剂类。因为FGFR的激酶结构域与VEGFR、PDGFR等相似性很高，许多之前针对VEGFR、PDGFR的小分子TKI也多具有FGFR活性。如Ariad 的Ponatinib、Clovis的Lucitanib 等。总体来讲，多靶点的FGFR TKI的临床疗效不显著，由VEGFR引起的靶向毒性作用大大限制了FGFR的药物用量。

接下来是选择性的FGFR小分子TKI。强生的Erdafitinib（JNJ-42756493）和礼来的LY2874455属于广谱型的FGFR小分子抑制剂，能够同时抑制FGFR1-4。而更多的是选择性抑制FGFR1-3的小分子TKI，如诺华的NVP-BGJ398、阿斯利康的AZD4547等。Blueprint还有选择性高的FGFR4不可逆的小分子抑制剂，BLU9931，在一些肝癌患者中显示出疗效。选择性FGFR4抑制剂可以获得的原因在于FGFR1、2、3在激酶区域的空间结构上类似，与FGFR4有较多不同。

诺华的NVP-BGJ398和强生的Erdafitinib临床进展最快。诺华计划招募120 名胆管癌患者，具有FGFR2融合突变或基因拷贝异常增加等生物标记，最近患者还没有招满。个人认为鉴于FGFR融合突变在胆管癌中比例不高，约7%，而胆管癌患者也相对较少，也许不需要120名患者就可以完成临床实验。而强生的96名转移性尿路上皮癌患者中确认的42%的ORR，可能就可以作为申请NDA的良好基础了。

FGFR small molecule kinase inhibitors

不利的情况即是诺华的NVP-BGJ398在治疗胆管癌患者的同时，靶向耐药突变产生得较快，如图小结在[癌症发现]上的报道，三例患者平均4个月就开始发现有耐药突变产生。其中最主要的耐药突变位点为门控突变及诸多其它的突变。亟需能够有效克服一代突变的二代药物。

Acquired resistant mutations treated with BGJ398 in ICC

至于旁路耐药突变，则需要进行相对应的基因组检测、诊断，从而选择可能获益的治疗方案。

FGFR靶点相关毒性及对策

与激酶VEGFR 抑制剂不同，有效剂量的FGFR抑制剂不诱导血压升高或蛋白尿，而最普遍和严重的靶向FGFR毒性是高磷血症、组织钙化等。原因在于FGF23结合FGFR1在调控骨骼和肾脏的磷、钙平衡中起重要作用，抑制FGFR1 导致其不能有效结合FGF23，造成血液中磷钙浓度升高，引起组织钙化。鉴于这个副作用的较为严重性，在FGFR小分子抑制剂临床药物开发上倾向于使用给药假期，比如给药2-3周，停药1周，用以缓解毒副作用。

同时，血清FGF23，磷酸盐和维生素D水平的增加是有效靶向FGFR的潜在生物标志物（PD biomarker）。在使用FGFR抑制剂的早期临床试验中，高磷酸盐血症作为靶向特异性毒性进行追踪检测，可能有助于选择出最佳给药剂量。

FGFR靶点与佝偻病

FGFR作为抗癌靶点最近临床开发出现转机，高磷血症是其最普遍和最严重的靶向毒副作用，是其临床开发最大的绊脚石，但有时—

失之东隅，却收之桑榆。

在一类较罕见的低磷性骨软化佝偻病中，其主要特征却是血磷低、钙缺乏，导致严重骨骼畸形，发育不良。

低磷性骨软化症主要与遗传有关。包括X连锁低磷性佝偻病（XLH）、常染色体显性遗传低磷性佝偻病（ADHR）、遗传性低磷性佝偻病合并高尿钙症（HHRH）、X连锁隐性低磷性佝偻病（XRHR）等。其中XLH主要由PHEX的基因变异引起。正常情况下，FGF23主要由骨骼分泌，抑制肾对磷的重吸收和活性维生素D的合成。PHEX变异诱发FGF23分泌异常，导致血磷浓度偏低。补充维生素D及磷酸盐对治疗许多佝偻病有效，但在XLH中的效果不佳。

一个多月前，FDA批准了Kyowa Hakko Kirin 和Ultragenyx公司合作开发的FGF23抗体burosumab用于治疗一岁以上X-连锁低磷性佝偻病（XLH）。这是美国首款上市的XLH药物。

Burosumab此前曾获得FDA突破性药物地位和优先审批资格，Ultragenyx因而获得一张优先评审券（PRV）。Burosumab售价为每年20万美元，据估计美国有1.2万XLH病人，峰值销售可达10亿美元，是一个潜在的小重磅药物。

同时，Burosumab也正在进行II期临床评估其它用途，包括肿瘤诱发的骨软化症和表皮痣综合征等。

小结

东方不亮，西方先亮。

FGFR作为热门抗癌靶点，临床开发中受困于高磷血症的靶向毒副作用，迄今还没有药物获得FDA批准，不曾想，XLH佝偻病正是由于低磷引起。FGF23 抗体药物后发先至获得FDA批准，也算实现了FGFR信号通路成药零的突破。

药物研发过程中，由于毒副作用的启发开发出来的药物或新的适应症屡见不鲜，正所谓此之砒霜，彼之甘饴。

参考文献：

1. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Babina IS, Turner NC. Nat Rev Cancer. 2017 May;17(5):318-332. doi: 10.1038/nrc.2017.8. Epub 2017 Mar17. Review.

2. Polyclonal Secondary FGFR2 Mutations Drive Acquired Resistance to FGFR Inhibition in Patients with FGFR2 Fusion-Positive Cholangiocarcinoma. Goyal L., et al., Cancer Discov. 2017 Mar;7(3):252-263. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1000.

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7. Burosumab: First Global Approval. Lamb YN. Drugs. 2018 Apr;78(6):707-714. doi:10.1007/s40265-018-0905-7.

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作者： 紫薯

出处：药时代（ID：drugtimes）

编辑：Walker 配图：网络

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