迟到的悼念!致Christopher McGuigan教授

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迟到的悼念!致Christopher McGuigan教授

迟到的悼念!致Christopher McGuigan教授

两天前,惊悉Christopher McGuigan教授去世的消息,距他离开我们已经1年又106天了!!!

McGuigan教授是ProTide技术的发明人。正是点石成金的ProTide技术,成就了索非布韦的传奇,焕发了替诺福韦艾拉酚胺的新生。

Christopher McGuigan教授出生于1958年8月16日, 他离开了我们,正值58岁的壮年!!! 2015年7月1日,McGuigan教授加盟Nucana公司,一家致力于抗肿瘤药物研发的不见经传的小公司,担任首席科学官;2015年7月15日,他作为“ProTide man”接受Scrip专访,立志打造抗肿瘤药物领域的Gilead。然而,仅仅9个月后的2016年3月11日,他自己因罹患癌症,倒在了征服癌症的路上,永远离开了我们。如此的英年早逝,令人痛惜!!!

ProTide技术(试译为“前核苷酸”)技术的发明是核苷膦酸/磷酸类药物发现领域的革命性突破。其设计原理为将核苷膦酸/磷酸类似物分别通过酯键和酰胺键与苯酚(或萘酚)和氨基酸连接,形成酯和酰胺的前药;氨基酸羧基的酯键在酯酶作用下水解,生成的游离羧基通过分子内的协同反应,促进酚酯水解;然后五元环的过渡中间体水解,生成单磷酰胺中间体,后者在磷酰胺酶作用下或在酸性环境下自发水解,生成的核苷膦酸/磷酸类似物:

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ProTide 分子原型

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J. Med. Chem. 2008, 51, 2328–2345

下面,通过回顾与McGuigan教授及ProTide技术有关的重大事件,附上SCRIP 的专访,作为我对McGuigan教授迟到的悼念。

1995年3月15日:

作为第一发明人申请核苷膦/磷酸类似物的酰胺/芳香酚酯前药的发明专利美国授权专利US6455513(优先权为1995 年3 月15 日的GB9505025)公开了以下列通式为核心的(权利要求9)的核苷膦/磷酸类似物的酰胺/芳香酚酯前药:

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X2X6一起代表化学键时, 通式为核苷膦酸类似物酰胺/芳香酚酯前药;X2代表O,X6代表CH2时,通式为核苷磷酸类似物的酰胺/芳香酚酯前药。

这是一种最具有结构多样性的前药策略:氨基酸的种类、手性及羧酸酯取代,芳环上的种类及其取代基,磷原子上的手性等结构变化既影响前药的脂水分配系数,从而影响其吸收;又影响水解酶的活性和特异性,影响其释放速率;因此,通过调整和优化这些非药效特异性的结构特征,可以获得理想的前药,由此奠定了ProTide技术的基石

1996年:

发表对将ProTide技术用于抗HIV药物d4T的研究结果,达到了增强活性,同时降低细胞毒性的效果;而且其抗HIV活性不依赖于腺苷激酶介导的活性,在腺苷激酶缺乏的细胞中生成d4T的单磷酸、二磷酸及三磷酸衍生物, 完全保留抗HIV活性,证明ProTide能够将核苷酸分子递送到细胞内,并阐明了其活化过程:

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d4T、其ProTide前药(So324)及活化中间体alaninyl d4T-MP的结构

2001年:

发表基于ProTide技术的替诺福韦前药的研究结果(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001;11:1053–1056):

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化合物5与替诺福韦艾拉酚胺的区别在于,后者P原子上取代基的构型为S构型,丙氨酸的酯为异丙酯。

2007年:

发表论文,首次证明通过ProTide技术能够将无HCV 抑制活性的核苷(如4’-叠氮尿苷、4’-叠氮腺苷)转化为高活性的单磷酰胺酚酯前药(EC50:0.22μM):

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J Med Chem. 2007;50(8):1840-9

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J Med Chem. 2007;50(22):5463-70

2010年:

发表基于ProTide技术的抗丙肝药物INX-08189(一个曾经与索非布韦并驾齐驱的抗丙肝药物)的研究结果(McGuigan C, et al. Bioorg Med Chem Lett.2010; 20(16): 4850-4.)

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INX-08189

2011年3月:

INX-08189获得FDA快速通道审评资格。

2012年1月:

百时美施贵宝25亿美金收购INX-08189。

2012年8月:

INX-08189因三期临床研究发现心脏和肾脏毒性终止研发。

2013年12月:

基于ProTide技术研发的抗丙肝药物索非布韦获准上市

2015年7月1日:

加盟NucanaBioMed Ltd.公司,担任首席科学官。

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2015年11月:

基于ProTide技术研发的抗HIV药物替诺福韦艾拉酚胺获准上市。

2016年3月13日:

McGuigan教授因患癌症去世,其研发的抗癌新药Acelarin(NUC-1031)治疗胰腺癌和卵巢癌的三期临床研究试验正在进行中。。。

下面是Scrip Intelligence发表的报道文章“ProTide man Chris McGuigan hopes to make NuCana the next Gilead”,即“ProTide超人Chris McGuigan希望将NuCana打造成下一个吉利德

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