《雨里：小分子药物发现的新技术和新思维》更新文章下载 | 附更正信息

前言

2017年1月6日，我们发表了2017年的第一篇原创综述作品，《雨里：小分子药物发现的新技术和新思维》。文章受到了读者朋友们的关注和热烈的反响！我们向支持我们的读者们表示衷心的感谢！应朋友们的要求，我们准备了文章的PDF版本，便于下载保存。敬请感兴趣的朋友们在本公众号的后台输入框内输入：小分子药物，下载本文惠存！

我们也特别感谢读者指出了文中几处错误，我们在更新的PDF版本中予以更正修改。另外，根据读者的建议，增加了小分子偶联技术（SMDC）的介绍。

4. 小分子偶联技术（SMDC）

ADC技术大家都很熟悉了。就是将靶向肿瘤表面受体的单抗与小分子毒素通过合适的Linker连接在一起。这样，特异性较强的单抗将小分子毒素带到肿瘤细胞中，Linker断裂后释放出毒素，选择性杀死肿瘤细胞。这个“smart bomb”的概念提出至少20年了，听起来也非常通俗易懂，但真正做药却没那么容易。小分子毒素提前脱落或者到达肿瘤中不能有效释放，都会带来问题。选择正确的Linker尤为重要。单抗靶点和小分子毒素的选择也有讲究。我们对ADC的作用机制、体内代谢机制，肝脏蓄积以及免疫反应等认识程度仍然十分欠缺。这就是为什么目前只有Adcetris和Kadcyla两个ADC药物。近年来，有些公司尝试用分子量较小的多肽或者小分子代替单抗，作为靶向肿瘤的载体，这就是小分子偶联技术（small molecule drug conjugate）。这可以解决ADC面临的一些问题，比如分子量过大，不利于肿瘤组织的渗透等。推进最快的应该是Endocyte和默沙东合作开发的Vintafolide。这个SMDC由靶向肿瘤细胞表面叶酸受体的肽类小分子，通过二硫键Linker，与细胞毒素长春新碱连接而成。目前在欧洲进入NDA阶段，用于叶酸受体阳性的卵巢癌。配合这个药物的使用，他们开发了叶酸受体影像诊断试剂 Etarfolatide（^99mTc）。美中药源报道，位于麻省的Tarveda日前宣布，他们称为Pentarins^TM技术发现的SMDC分子PEN-221进入早期临床实验（14）。PEN-221是将美登素DM-1与生长抑素（Somatostatin）连接，靶向生长抑素阳性的肿瘤比如神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌等。生长抑素是14-28个氨基酸的多肽，分子量介于单抗和小分子之间。其实，Tarveda的另外一个早期药物PEN-866更有意思一些。PEN-866是将伊立替康代谢物SN-38与靶向HSP90的配体连接，整个分子比较小，可以穿透细胞膜。由于HSP90在肿瘤细胞中高表达，因此PEN-866在肿瘤组织中蓄积，浓度达正常组织的20倍。上述药物，与其说是小分子偶联，不如说是迷你版的ADC。真正的小分子偶联，应该是传统药物化学里常见的靶向药物，比如骨靶向和肝靶向药物。本人博士期间，曾将雌激素与双磷酸偶联，尝试利用双磷酸的亲骨性，将雌激素带入骨骼中，从而避免激素对生殖系统的刺激。可惜，这些看似合理的设计，在实践中都难以逃脱“理想很丰满，现实很骨感”的命运。

下面列出三点重要更正。敬请朋友们知悉，原谅！衷心感谢！

成都先导药物开发有限公司的创始人李进博士曾在阿斯利康工作，担任阿斯利康全球化合物总监。文中“来自GSK”一点有误。

“处于三期临床的还有Veliparib、E7016、Niraparib和Talazoparib。其中Niraparib和Talazoparib分别被恒瑞和再鼎引入中国”，恒瑞引入的是Rolapitant，不是Niraparib。

“令人意外的是，第一三共的E7016是PARP和tankyrase的双重抑制剂，动物中却没有观察到肠道毒性”。具有双功能的PARP抑制剂是卫材的E7449。

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