Nature子刊：人体必需的微量元素硒，竟是癌细胞毒药，美科学家发现癌细胞致命弱点

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撰文：nagashi

在当下，全世界范围内的癌症率呈现出逐年上升的态势。值得注意的是，代谢改变是肿瘤组织的标志之一，由于代谢活动增加、线粒体功能障碍以及肿瘤微环境的影响，多种癌症表现出高活性氧（ROS）的特征。

为了防止活性氧（ROS）对自身造成损伤作用，癌细胞通过某些应激反应和激活抗氧化机制，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPXs）、硫氧还蛋白和过氧化氢酶等，以此清除细胞内积累过多的活性氧（ROS）。

因此，肿瘤细胞的活性氧（ROS）清除系统的代谢酶是一个十分有治疗潜力的药物靶点。

近日，美国麻省大学医学院的研究人员在Nature Metabolism杂志上发表了题为：Selenium detoxification is required for cancer-cell survival的研究论文。

该研究正证实硒半胱氨酸生物合成途径中的代谢酶——SEPHS2，具有硒解毒作用，而这一解毒作用是癌细胞生存所必须的。

通过抑制SEPHS2，进而扰乱肿瘤组织中的硒利用，最终导致癌细胞因硒中毒而死亡。

硒蛋白(selenoprotein)，普遍认为是一类含有硒元素的蛋白，大部分硒蛋白参与清除活性氧（ROS）和维持细胞稳态，如谷胱甘肽过氧化物酶(GPXs)，催化中心的硒半胱氨酸是其活性维持的关键。

硒半胱氨酸是一种稀有氨基酸，其结构与半胱氨酸类似，只是硫原子被硒取代。硒磷酸合成酶2（SEPHS2）以ATP依赖的方式从含硒化合物中生产硒磷酸盐，后者则是O-磷酸丝氨酸tRNASec转移-RNA合成酶（SEPSECS）的底物，从而合成硒半胱氨酸。

在这项研究中，研究团队通过CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除已知的解毒酶，进一步筛选分析后，研究小组将研究重点聚焦于SEPHS2。

之前的研究表明SEPHS2敲除的乳腺癌细胞生长速度减缓，此外，在人类乳腺癌样本中SEPHS2高表达，而这一状况往往与较差的临床结果有关。这意味着SEPHS2可能是一个重要的肿瘤治疗靶点。

研究团队推测，SEPHS2的抑制将导致其底物硒化物的毒性积累。值得注意的是，嗜硒癌细胞提高了SLC7A11基因的表达，这促使癌细胞依赖SEPHS2进行硒化代谢和解毒。事实上，SLC7A11基因的敲除抑制了细胞内硒的积累，并拯救了SEPHS2敲除细胞。

这一机制巧妙地将半胱氨酸生成、硒代谢解毒和硒蛋白合成串联起来，从而产生极高的活性氧（ROS）清除效率。

因此，这一通路的解偶联，即以其中的关键代谢酶作为靶点将为肿瘤治疗提供一个新机会。

除此之外，研究小组还发现，铁死亡抑制蛋白1(FSP1)可能在这一过程中发挥着重要作用，因为，FSP1的敲除可以使非恶性细胞对SEPHS2抑制和铁死亡敏感，但这一反应并没有在本研究处理的癌细胞系中转化。

硒是一种化学元素，化学符号是Se，在化学元素周期表中位于第四周期VI A族（第34号元素），是动物和人类的一种必需微量元素。与机体内的氧化还原代谢反应密切相关。嗜硒的癌细胞可以从循环系统中吸收硒，广泛的临床研究表明，含有维生素和抗氧化剂的膳食会降低癌症治疗效果，并与较差的患者预后相关。

总而言之，此项研究表明硒磷酸合成酶2（SEPHS2）在乳腺癌等多种癌症中高表达，在硒蛋白的合成代谢中发挥重要作用，SEPHS2的抑制会扰乱肿瘤组织的硒利用和活性氧（ROS）清除，最终导致癌细胞的死亡。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-020-0224-7

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