2026年9月，诺华宣布其靶向Lp(a)的反义寡核苷酸（ASO）药物Pelacarsen三期临床失败： 药物显著降低了Lp(a)，却未能降低主要心血管事件风险。 彼时，业内仍倾向于谨慎解读， 临床失败不等于药物失败，更不等同于靶点被证伪，也许只是降得不够、人群不对、随访太短。 三个月后，11月7日，《新英格兰医学杂志》论文同步AHA年会公布完整数据，此前留给行业的这几分猜想空间，也随之收窄。 主要研究者Steven Nissen在报告现场直言：全世界包括我在内，都以为它会成功， 结果完全中性，连获益趋势都没有（completely neutral, not even a trend）。 治疗12个月， P elacarsen 组中位数从约236 nmol/L降到64.4 nmol/L，安慰剂组仍停在233.4 nmol/L， 降幅78.4%对3.2% ，与II期的预期完全一致，全程时间平均降幅73.9%，药效学表现稳定。 LDL-C同步出现小幅下降，12个月均值62.3 mg/dL对比71.2 mg/dL，全程平均差值约7 mg/dL。常规检验报告中的LDL-C检测值本身包含Lp(a)所携带的胆固醇，因此这部分下降， 大概率由Lp(a)下调带来，并非独立降脂效应。 但心血管硬终点没有任何获益。 中位随访4.7年，Pelacarsen组MACE发生率12.3%，安慰剂组12.1%，数值几乎重合；在基线 Lp (a) 更高的预设亚组中，同样未观察到MACE获益。
安全性数据呈现不对称特征：Pelacarsen组整体不良事件、注射部位反应、流感样症状、永久停药率均更高；过敏反应明显增多（17.1% vs 5.4%），其中包含8例需要住院的过敏事件；但严重不良事件总体发生率反而更低（37.3% vs 41.1%）。 说明耐受性问题真实存在却不致命。 对一个月一针的长期用药而言，还能接受。
现有数据也基本排除了 “降幅不够” 这一最常见的解释：
12个月时，Pelacarsen组Lp(a)中位数已降至64 nmol/L，低于指南所提的75 nmol/L“理想线”；亚组中基线Lp(a)越高，也未见越明显获益。这说明失败 不是“降得不够”，而是“降了也未必有用”。 此外，本次研究入组的是已确诊心血管病的二级预防人群，且背景治疗强度较高，78%患者已服用他汀。在强化标准治疗之上，单一进一步降低Lp(a)的边际临床价值本就更难体现。 PEARL研究已于2026年6月4日公开登记，预计启动日期为8月31日，目前状态仍为“尚未招募”。这项随机、双盲、安慰剂对照的IIIb研究计划纳入240名患者，评价Pelacarsen的疗效、安全性、耐受性及冠脉斑块影响。 其设计有三点值得注意：其一，选择急性事件后的早期干预窗口，要求STEMI/NSTEMI住院后10天内入组，且Lp(a)≥150 nmol/L； 其二，先确认药效，再追踪冠脉病变，主要终点为第180天经对数转换的Lp(a)浓度变化，重要次要终点为第540天通过CCTA测量的非钙化斑块体积变化； 其三，同步积累安全耐受数据，末次给药后继续随访16周，研究预计2028年12月完成。 这条路径，不再直接回答 “能不能减少心梗卒中”，而是尝试回答： 心梗后早期干预，持续压低Lp(a)，能否带来血管斑块层面的正向改变。 此次详细数据公布后，也迫使同赛道管线重新评估。 安进、礼来的小干扰RNA（siRNA）候选药物olpasiran、lepodisiran，可实现比Pelacarsen更强的Lp (a) 降幅。 此前分析师寄望于Pelacarsen数据，验证 “Lp (a) 降幅越大，心血管获益越好” 的假说。BMO资本市场分析师在11月3日研报中提到， 哪怕本次研究出现微弱的组间差异，对整个赛道都具备参考价值。
BMO分析师同时提出，若高 Lp(a)亚组能看到获益趋势，将利好olpasiran与lepodisiran；但本次结果显示，高基线亚组和整体人群一样，终点完全中性。
当然，olpasiran、lepodisiran依然有机会成功。
两项试验设置了更高的入组Lp(a)阈值，分别为200 nmol/L、175 nmol/L，而Pelacarsen研究基线中位Lp(a)约149 nmol/L，理论上更聚焦极高危人群。不过，从本次研究的亚组特征来看， 不同试验的受试人群差异，或许并不像入组标准数字看上去那么悬殊。
虽然大家玩法不同，但却都相信 Lp(a)这一靶点 。礼来直接以两年左右的斑块变化作为主要目标，并观察冠脉周围脂肪衰减指数等指标；安进除了非钙化斑块，还评价低衰减斑块、总斑块和钙化斑块，关注病变负担及组成变化。
本届AHA年会上，另一款心血管新药的三期结果被放在一起讨论：诺和诺德的ziltivekimab。 2026年7月，诺和诺德已宣布ziltivekimab改善心血管结局的ZEUS三期试验未达主要终点，MACE风险HR=0.99。该研究入组超6300名动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）合并慢性肾脏病（CKD）及炎症患者。 药物虽如预期抑制了游离IL-6和高敏感C反应蛋白（hsCRP），但未转化为心血管获益， 且严重感染率更高；消息当天诺和诺德股价跌约9%。 两个药物分子层面精准抑制靶点，标志物显著改善，但临床结局中性 这再次提示：Lp(a)、hsCRP/IL-6更可能是风险关联标志物，而非已被验证的可干预致病驱动因子。 相关性不等于因果性，正如白发与衰老相关，但染黑头发不会延缓衰老。 对亚组信号，也应保持同样克制。 2026年10月，阿斯利康以15亿美元与Insitro达成研发合作，方向是掉头重寻疾病靶点。 后者是一家锚定疾病靶点因果关系的AI公司。 通过从UK Biobank等大型队列的人群遗传与影像数据中锁定候选基因，再用 iPSC分化的人源肝细胞、心肌细胞、神经元做实验，通过CRISPR敲低、高内涵成像等手段观察表型变化，从而把 “相关” 推进为 “因果”。 同年9月，麦肯锡在一份AI制药行业报告中提出了一个说法， 叫做”资本 — 科学悖论”。 即资本追随技术的确定性，却把生物学的困难度被留在原地。 2025年，全球AI药物发现领域融资达84亿美元，较2023年的41亿美元翻倍，年复合增长率43%。 但资金更多流向数据最成熟、工具最完善的分子设计环节，最难、最关键的靶点识别和临床前转化却相对冷清。 生物学与靶点发现处于中成熟度环节，周期长，且AI靶点模型很难区分“因果关系”与“统计相关性”，容易把观察到的相关误判为疾病驱动因素。方向错了，分子优化得再好，也只是在加速失败。
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