27例患者死亡！ADC股价大跌57%，矛头指向……

2026年6月4日，ADC Therapeutics股价遭遇腰斩，单日跌幅超过57%，跌至每股1.32美元。矛头指向了一项名为LOTIS-5的确证性III期研究，Zynlonta联合利妥昔单抗的试验组中共报告27例死亡事件，死亡人数是对照组的三倍。

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先回到临床试验本身。LOTIS-5是支撑Zynlonta从三线治疗升级为二线治疗的关键确证性III期试验，聚焦于既往接受过一线及以上系统治疗的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者。试验组采用Zynlonta联合利妥昔单抗方案，对照组则为临床经典标准免疫化疗方案R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）。

单从疗效数据来看，Zynlonta的表现无可指摘。该研究达到了主要终点。经独立审查委员会评估，Zynlonta联合组的无进展生存期（PFS）具有统计学显著性，中位PFS为6.1个月，显著优于对照组的4.7个月。

来源：公司公告

次要终点同样全面占优：

数据来源：公司公告

尤其值得注意的是，在达到完全缓解的患者中，试验组有48.5%在24个月时仍维持完全缓解，而对照组仅为16.7%。这一数据表明，对于部分对Zynlonta方案有响应的患者，其缓解具有相当好的持久性。而且 ，北美亚组数据与全球结果一致，总生存期（OS）亦未显示试验组劣性信号。

然而，看似全面向好的疗效数据，却被Stephens分析师判定为“低于预期”。 原因在于：疗效提升幅度有限。相较于行业对创新ADC药物的突破性获益期待，仅小幅优于传统化疗的临床表现，难以支撑其二线适应症的商业化溢价。

如果仅是疗效低于预期，市场或许还能保持克制。但LOTIS-5真正令人不寒而栗的，是暴露出的安全性隐患。

安全性数据显示，两组整体治疗期间不良事件（TEAE）发生率基本持平（98.5% vs. 97.5%），但试验组重度毒性风险大幅攀升：

• 严重不良事件（SAE）：试验组发生率达49.0%，远超对照组的34.5%

• 药物相关停药率：试验组为25.5%，是对照组9.1%的近三倍

细分毒性类型来看，Zynlonta联合方案的感染、肝毒性、水肿渗出等特异性不良反应风险显著更高，仅在血液学毒性方面低于传统化疗。

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最致命的隐患在于5级致死性不良事件：试验组发生27例死亡，发生率13.2%，死亡数量及风险约为对照组（9例，4.6%）的三倍。

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面对这一令人震惊的数据，ADC公司高管在电话会议中试图从两个角度进行解释：

其一，大多数死亡病例发生在75岁及以上患者，死因为感染；

其二，两组观察窗口存在方法学差异，试验组不良事件观察窗口更长（末次给药后105天内或新抗肿瘤治疗前），而对照组因更早、更多地转向后续治疗，导致观察窗口提前关闭，可能系统性低估了对照组的某些延迟性不良事件。

然而，即便考虑上述方法学差异，巨大的致死率差距，也使Zynlonta难辞其咎。更何况，这样最大的安全危机并非首次发生。早在2023年7月，其II期LOTIS-9试验就因7例患者出现呼吸系统相关死亡事件，被企业主动暂停新患者入组，彼时公司股价单日暴跌21.94%。

Zynlonta屡次爆发的安全危机或藏于其技术路线中。

当前主流ADC药物多采用MMAE、DM1等微管抑制剂，或deruxtecan等拓扑异构酶抑制剂作为载荷毒素。这些payload在杀伤力与安全性之间取得了相对成熟的平衡。

而ADC Therapeutics选择了一条更为激进的技术路线：PBD（吡咯并苯并二氮杂䓬，二聚体）毒素。

PBD毒素具备极强的生物活性，其机制与主流payload截然不同，它不作用于微管或拓扑异构酶，而是直接与DNA小沟共价交联，彻底阻断肿瘤细胞的DNA复制与修复通路。此招虽险，胜算却大，效力远超传统ADC载荷数十倍，是目前已知杀伤力最强的ADC毒素之一。

可鱼和熊掌不可兼得。PBD技术路线存在一个致命短板：治疗窗口极度狭窄。毒素效力过强，导致药物在杀伤肿瘤细胞的同时，极易引发全身性脱靶毒性，且毒性可控性远低于主流ADC技术。这正是Zynlonta始终伴随高风险不良反应的“原罪”。

如果说安全性数据是Zynlonta的阿喀琉斯之踵，那么商业化的疲软则是ADC公司不得不背水一战的现实压力。

Zynlonta于2021年4月获FDA加速批准，用于已接受过两种或以上系统疗法的复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。作为全球首个且唯一获批的CD19 ADC药物，它曾被寄予厚望。给药便捷（约30分钟输注）、起效迅速（中位应答约6周）、部分患者可获得长期完全缓解，这些特点使其在多线治疗失败的患者群体中占据一席之地。

然而，三线治疗的市场天花板实在太低，Zynlonta又是ADC公司唯一的商业化产品。 2022年，Zynlonta全年销售额仅7490万美元；到2025年，这一数字仍徘徊在7400万美元。对于一款创新药而言，不进则退。2026年第一季度2000万美元的销售额虽略有起色，但远不足以支撑公司庞大的研发与运营开支。

长期亏损之下，公司被迫断臂求生，已在2024年至2025年初陆续终止了CD22、AXL、KAAG1等多款候选药物的研发，集中精力推动Zynlonta及一个PSMA靶向ADC临床前项目。

与此同时，赛道过度内卷进一步压缩其生存空间。当前全球已有至少8款CD19靶向药物上市，覆盖ADC、CAR-T、双抗、单抗等多条技术路线，且均布局DLBCL核心适应症。行业竞争趋于白热化，这更迫使Zynlonta向二线治疗冲刺。

小结：

面对重重困境，ADC公司已退无可退。首席医疗官Mohamed Zaki博士宣布，计划于2026年8月与FDA召开预补充BLA会议，并将在第四季度提交补充申请。然而，即便FDA愿意受理，监管机构也大概率会对Zynlonta的风险-获益比进行前所未有的严苛审视。未来若能顺利获批二线适应症，其狭窄的治疗窗口和严苛的安全风险管控要求，也将极大限制其在真实世界中的临床推广应用。

PBD毒素赋予了Zynlonta理论上最强的抗肿瘤能力，但也让它的治疗窗口窄如刀刃。未来，它能否通过风险管控优化（如排除高龄患者、加强感染预防）扭转局面？能否在激烈的CD19赛道中实现商业化突围呢？

有时，安全与疗效之间的精妙平衡，才是最难以复制的核心竞争力。

本篇文章来源于微信公众号: 药时代