24亿美元！礼来押注“小众”体内CAR-T赛道

从“剪接错误”到潜力平台：

环状RNA的技术崛起

环状RNA的科研历程堪称一场逆袭。早在1976年，它被首次发现，但长期被误认为是mRNA剪接错误带来的的“副产品”而遭忽视。转机出现在2013年，《Nature》期刊同期发表了两篇研究论文证实，环状RNA是一类具有调控功能的非编码RNA，可以通过作为miRNA的海绵来调控其他基因表达。这让沉寂30多年的环状RNA进入主流科研视野，并陆续被发现在细胞分化、组织稳态、疾病发展，以及免疫代谢中发挥重要调节作用。

真正的技术转折发生在2018年。麻省理工学院（MIT）的Daniel Anderson等人在《Nature Communications》期刊发表论文，首次证实工程化的环状RNA可在真核细胞中稳定、高效表达蛋白，开创了外源环状RNA在真核细胞中表达蛋白的新应用，从而揭示了其作为线性mRNA替代品的巨大治疗潜力。

来源：Nature Communications 

环状RNA的共价闭合环状结构，赋予了其独特优势：稳定性高，能有效抵抗核酸酶降解；蛋白表达效率更优；且未修饰的环状RNA副作用较小，安全性潜力更佳，能够延长抗原递呈时间，维持持久免疫反应，甚至在低剂量下发挥治疗作用，有望降低成本，为开发新型药物提供了理想的技术基础。

来源：Orna官网

基于该突破，Daniel Anderson团队于2019年创立了Orna Therapeutics，成为全球首家专注开发环状RNA疗法的公司。Orna依托其环状RNA技术平台，结合新型脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，将CAR直接递送至患者体内的免疫细胞。其领先管线ORN-252是一款靶向CD19的体内CAR-T疗法，目前已进入临床阶段，专注于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。相比传统体外制备的CAR-T，这种疗法具有更可预测的药效动力学、更短的表达高峰与半衰期，在安全性与给药便捷性上显现优势，省去了繁杂耗时的体外细胞制备过程。

除了体内CAR-T外，Orna还布局了下一代基因编辑疗法（用于治疗镰状细胞病和 β-地中海贫血）、下一代疫苗（用于预防传染病）。

凭借持续的技术突破，Orna不断赢得资本市场的认可，并吸引了多家MNC青睐。公司已累计完成超3亿美元融资，并于2022年8月与默沙东达成合作，获得1.5亿美元预付款。在2024年收购了专注于RNA递送的ReNAgade Therapeutics后，Orna进一步整合了环状RNA、新型LNP及基因编辑工具，构建具有差异化的体内CAR-T平台，覆盖肿瘤、自身免疫病等疾病领域。此次被礼来收购，将加速环状RNA技术的转化与应用。

体内CAR-T赛道升温：

MNC发力并购，自免成破局关键

礼来会在今年选择收购体内细胞疗法公司，在所有人的意料之中。这步棋，早被市场看在眼里。与GLP-1一样，体内CAR-T已成为MNC眼中不容有失的战略高地。凭借无需体外复杂制备、显著降低成本、极大提升患者可及性的突出优势，一场围绕体内CAR-T的MNC并购竞赛已全面爆发，主流技术路线（慢病毒、LNP-mRNA）及小众的LNP-环状RNA路径均已纳入版图。

• 2024年12月，阿斯利康以10亿美元收购仅拥有早期研究者发起研究（IIT）数据的EsoBiotec；
  

• 2025年6月，艾伯维以21亿美元收购Capstan；
  

• 2025年8月，吉利德子公司Kite Pharma以3.5亿美元收购Interius；
  

• 2025年10月，BMS以15亿美元将Orbital收入囊中。

值得关注的是，礼来与BMS不约而同地选择了聚焦自身免疫疾病、且布局环状RNA技术路线的biotech。相较于在已成红海的肿瘤领域中，沿用传统技术展开同质化竞争，在自身免疫赛道里，结合环状RNA的稳定表达优势与LNP的高效递送能力，更有可能实现差异化的治疗突破，从而开拓出全新的市场空间。

近年来，CAR-T疗法在自身免疫疾病领域的关注度持续升温。其探索范围已从系统性红斑狼疮（SLE）逐步拓展至特发性炎症性肌炎（IIM）、系统性硬化症（SSc）、免疫介导的坏死性肌病（IMNM） 等多种疾病，并在部分病例中展现出深度缓解甚至功能性治愈的潜力。推动这一趋势的，不仅是积极的疗效信号，更在于其在自免背景下相对可控的安全性特征。

有观点认为，与肿瘤治疗中因大量肿瘤细胞存在而可能引发的剧烈免疫反应（如细胞因子释放综合征CRS）不同，自免疾病中病理性B细胞负荷相对较低，CAR-T细胞的活化与细胞因子释放可能更可控，从而有望降低严重不良反应发生率。此外，自免疾病并不存在实体瘤中常见的免疫抑制性肿瘤微环境，靶细胞可及性更高，因此有专家认为CAR-T疗法在自免领域的上市时间有望早于实体瘤。

这一预期正逐步走向现实。全球首款自免CAR-T上市在即。Kyverna公司针对僵人综合征（SPS）的CAR-T疗法，预计于2026年上半年提交生物制品许可申请（BLA），有望成为该领域全球首款获批产品。此外，BMS的zela-cel（针对活动性系统性硬化症SSc）、Cabaletta Bio的res-cel（针对皮肌炎DM和抗合成酶综合征ASyS）、Cartesian Therapeutics的Descartes-08（针对重症肌无力MG）等多项在研疗法亦迈入临床后期，将为自免患者带来新的治疗希望。

对于礼来而言，此刻加码自免体内CAR-T领域正当其时：既非孤独的探索者，又可凭借前瞻布局占据有利身位。礼来公司免疫学研究及早期临床开发负责人 Francisco Ramírez-Valle 博士表示：早期的自体CAR-T研究已展现出细胞疗法在治疗自身免疫疾病患者方面的潜力，但体外方法的复杂性、成本和物流问题，使得将这些突破性成果惠及更广泛的患者群体颇具挑战。礼来期待与Orna合作，将为如今治疗选择有限甚至无药可用的患者解锁全新一类的基因药物和细胞疗法。

值得关注的是，就在2026年1月29日，礼来宣布与Repertoire达成合作，共同开发针对多个未公开自身免疫靶点的耐受性疗法。接连加码自免领域，礼来正试图构建覆盖自免疾病的下一代治疗矩阵。在GLP-1之后，礼来已悄然瞄准并布局下一个潜在的增长引擎。

随着MNC纷纷涌入体内细胞疗法，一场围绕下一代生物技术平台的竞赛已拉开序幕，谁能破线上市摘得头筹，让我们拭目以待。