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胆汁酸在机体的消化吸收、能量代谢与激素信号稳态中扮演着核心角色。其在肝脏与肠道之间循环往返，构成精密的肝肠循环（enterohepatic circulation），并依赖一系列膜转运体协同完成。尽管多数相关转运体在过去几十年已被鉴定并建立了相对清晰的机制框架，一个关键步骤却长期缺乏令人信服的分子解释：胆汁酸如何从肠上皮细胞（enterocytes）基底外侧膜被有效输出至门静脉循环。这一机制难题被审稿人形象地喻为胆汁酸转运研究中的 “西北航道”，意指其重要性与探索难度。

在肝脏中，胆汁酸的转运遵循经典模式：血窦侧膜由钠依赖或易化转运蛋白介导摄取，胆小管侧膜则由ATP结合盒（ABC）转运体主动外排。人们曾推测，在肠道等其他上皮组织中也存在类似的“输入–输出”逻辑。然而，2004年发现的有机溶质转运蛋白Ostα/β打破了这一预期。该蛋白是由Ostα与Ostβ亚基组成的异源二聚体，被证实是肠上皮基底侧胆汁酸外排的关键执行者（图2A,B），但其独特的工作机制尚未被阐明。

近日，中国科学院上海药物研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心徐华强研究员，与上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授领衔的合作团队，在Nature杂志上发表了题为Structures of Ostα-β reveal a unique fold and bile acid transport mechanism的研究论文。该研究通过深度整合冷冻电镜结构解析、分子动力学模拟与电生理功能分析，系统揭示了Ostα/β的独特三维构象、底物识别模式与跨膜转运机理，为理解这一长期存在的机制问题提供了关键证据。

图1.论文首页标题

研究团队成功在哺乳动物细胞中表达并纯化了人源Ostα/β复合物，利用单颗粒冷冻电镜技术获得了分辨率达2.6–3.1 Å的结构（图2C）。分析表明，Ostα/β以对称的四聚体形式组装，即由两个Ostα–Ostβ异源二聚体构成（图2D,E）。其中，Ostα亚基呈现出全新的七次跨膜螺旋折叠方式（图2F），该折叠方式与已知的任何转运蛋白家族均无显著同源性；而Ostβ亚基则贡献了一条跨膜螺旋，与Ostα的第七个跨膜螺旋紧密相邻，共同稳定了蛋白的核心架构。这一独特的结构解释了Ostα/β单独被归类为SLC51蛋白家族原因。

图2. 人源Ostα/β四聚体装配与整体结构示意图

结构分析进一步揭示，在靠近细胞质侧的膜内部存在一个侧向开放的底物结合沟槽。该沟槽由一个富含半胱氨酸的胞内环区构成，并发生了广泛的棕榈酰化修饰（图3A,C）。这种独特的脂质修饰与疏水氨基酸共同营造了一个适合两亲性固醇分子结合的局部微环境。研究团队成功解析了Ostα/β分别与两种生理性底物––牛磺石胆酸（TLCA）（图3B）和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）––结合的高分辨率复合物结构。结构清晰地显示，沟槽内带正电荷的精氨酸残基（R241和R244）与底物分子上的磺酸基团形成特异的静电相互作用，从而决定了Ostα/β对这类带负电荷底物的选择性。除了静态的底物结合位点，研究人员结合三维重构密度图及结构分析还在结构中识别出一条从底部结合沟槽延伸至细胞外侧的亲水性通道（图3D）。结合分子动力学模拟，研究预测底物可能经由这条通道进行跨膜移位。

图3. Ostα/β侧向底物结合口袋及通道

为了动态验证这一转运过程，研究团队创新性地首次利用了胆汁酸衍生物自身带电荷的特性，通过全细胞膜片钳技术，在表达Ostα/β的细胞中直接记录到了由底物（DHEAS）应用所引发的、膜电位依赖性的跨膜电流（图4）。这种将转运通量直接转化为电信号读出的方法，实现了对胆汁酸转运过程的实时、且方向可控的监测。Ostα/β作为一个易化扩散载体，其转运方向并非固定不变，而是由底物在膜两侧的电化学梯度共同决定。具体而言，膜电位作为一个关键的调控因素，能够“偏置”转运的方向：去极化时更利于底物内流，超极化时则促进底物外排。因而，膜电位并非被动背景参数，而是偏置双向转运方向的关键决定因素，使Ostα/β在不同生理条件下更利于实现胆汁酸外排。

图4. Ostα/β 的电压敏感性转运

该研究不仅在原子水平上阐明了Ostα/β独特的结构基础与工作机制，补全了肝肠循环及胆汁酸全身稳态调控中一块长期缺失的关键拼图，也为干预胆汁酸相关代谢性疾病（如胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝病等）提供了潜在的新靶点与思路。此外，这项研究还具有更广泛的生物学启示。通过结构比对分析，研究发现Ostα/β与功能尚未完全明确的TMEM184蛋白家族在拓扑结构上具有显著相似性。这提示，TMEM184家族成员可能同属一类新型的转运蛋白，而非传统认为的膜受体，这为解析众多功能未知的“孤儿”膜蛋白开辟了新的研究方向。

本研究的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心300KV Titan Krios G4 冷场冷冻透射电镜收集。相关同位素实验于上海交通大学医学院核素实验室完成。中国科学院上海药物研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心徐华强研究员，与上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授为该研究的共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心博士后杨雪梅、上海交通大学医学院附属仁济医院博士后崔娜娜、中国科学院上海药物研究所助理研究员李天宇、原中国科学院上海药物研究所博士毕业研究生何欣恒为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10029-7

封面及摘要图来源：正文

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