Ervogastat的发现过程是对辉瑞NASH候选分子PF-06427878（已终止）的优化。同为DGAT2抑制剂，前者主要解决了代谢稳定问题，以达到高渗透、低清除、药效高的。

在被终止的联合疗法中，Ervogastat与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂Clesacostat在Ⅱ期研究中确实展现了不俗疗效，两者协同阻断肝脏甘油三酯合成，让肝脏脂肪降低40%。然而，或许是抑制ACC引发的血清甘油三酯升高问题，辉瑞最终决定终止该联合方案。

联合疗法虽然折戟，但Ervogastat依就获得市场认可。新东家Madrigal此次出手，大致还是看中了期联合疗法潜力，只是联合对象是自家的Rezdiffra。

Rezdiffra是全球首款MASH新药，也是Madrigal的核心管线。作为一种甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，它通过增加线粒体生物合成来增强肝细胞处理脂肪的能力，从而减少肝脏脂肪堆积。

其关键3期临床试验MAESTRO-NASH结果显示，治疗52周时，100毫克剂量组有29.9%的患者实现MASH症状消除且肝纤维化未恶化（安慰剂组仅为9.7%）。凭借出色的疗效与每日一次口服的便捷性，Rezdiffra上市仅五个完整季度，年销售额就已突破10亿美元。

目前Madrigal正围绕着Rezdiffra构建联合治疗方案，逻辑可以参考默沙东对K药的策略。将Ervogastat与Rezdiffra联用，旨在从脂质合成与代谢清除两个不同源头协同干预，共同解决肝脏脂肪堆积及其引发的炎症与纤维化问题。二者在作用机制上具有显著的互补性，理论上具备实现“1+1>2”疗效的潜力，不仅有望为患者提供更优的治疗结果，也为控制这一复杂慢性病设定了新的潜在治疗标准。

鉴于Rezdiffra的专利保护期已延长至2045年，Madrigal拥有了进行长期战略布局与创新的充足窗口，以巩固其市场领导地位。这也预示了未来MASH领域的竞争核心：不再是单一药物的对决，而是不同作用机制的药物如何被巧妙组合，以达成更佳疗效的策略较量。

全球首款MASH新药的标签，并未让Madrigal得到满意的商业回报。2025年8月，诺和诺德宣布司美格鲁肽（Wegovy）获得FDA加速批准用于治疗MASH患者，Rezdiffra一家独大的市场局面被打破。

此外，面对GLP-1类药物在减重和代谢改善方面的显著优势，Madrigal的应对策略是“联合”。事实上，在引入Ervogastat之前，公司已于2025年以21亿美元获得了石药集团的口服小分子GLP-1受体激动剂，旨在打造“Rezdiffra + 口服GLP-1”的全口服方案。该策略旨在平衡GLP-1的减重益处与Rezdiffra的抗纤维化及肝脏靶向降脂作用，从而提供更具吸引力的MASH综合治疗选择。

与此同时，其他GLP-1相关多靶点药物也在MASH领域取得突破。礼来公布的替尔泊肽（GLP-1/GIP双受体激动剂）II期SYNERGY-NASH研究结果显示，最高剂量组有73.3%的患者实现MASH消退且肝纤维化未恶化，且超过半数患者肝纤维化改善≥1级。

勃林格殷格翰旗下的Survodutide（GCGR/GLP-1R双激动剂）也通过双重机制，将GLP-1R激动作用（减少能量摄入）与GCGR激动作用（增加能量消耗）相结合，为改善代谢健康提供了新策略。其II期临床试验显示，高达83.0%的成人患者实现具有统计学意义的MASH显著改善（安慰剂组为18.2%）。

除了GLP-1赛道白热化的竞争外，全球MASH研发管线已呈现出多元化态势。甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂和成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物等靶点也在快速推进。

Resmetirom的上市已验证了THR-β激动剂路径的可行性。Viking Therapeutics的同靶点口服小分子VK2809进展紧随其后。在IIb期VOYAGE试验中显示，经VK2809治疗52周后，患者肝脏脂肪含量与基线相比平均降低37-55%，且64-88%的患者肝脏脂肪减少≥30%。

FGF21赛道则在2025年因一系列重磅并购成为焦点：葛兰素史克于7月以20亿美元收购波士顿制药，囊获其efimosfermin alfa；罗氏于9月以最高35亿美元收购89bio，获得其II期阶段药物pegozafermin；诺和诺德于10月以52亿美元将Akero Therapeutics及其III期核心产品Efruxifermin（EFX）收入囊中。这些FGF21靶点的临床三期资产均瞄准医疗需求最为迫切的中重度肝纤维化及肝硬化患者群体。

视线转回国内，中国药企在MASH领域同样展现出活跃且多元的布局，正大天晴、歌礼制药、民为生物及众生药业等公司均有重点管线的积极进展。

其中备受关注的是正大天晴以超3亿美元引进的Inventiva公司口服PPAR激动剂Lanifibranor。该药物不仅是全球首款进入III期研究的口服PPAR激动剂，也是中国首个进入临床III期的MASH口服药物。其研发过程曾遇波折：2024年因一名受试者出现转氨酶严重升高，III期NATiV3研究暂停招募，后于2025年4月重启。此前II期数据显示，经24周治疗，患者肝内甘油三酯（IHTG）含量较基线平均降低44%，显著优于安慰剂组的12%。

在THR-β激动剂赛道，国内进度最快的自研药物为歌礼制药的ASC41。其II期临床数据显示，治疗12周后，受试者肝脏脂肪含量相对基线平均降幅高达68.2%，93.3%的患者实现肝脏脂肪含量降低≥30%。此外，患者的ALT与AST水平较基线也分别相对降低32.6%和24.2%。

与此同时，国内企业也在探索更前沿的多靶点疗法。民为生物自主研发的MWN105是全球首款进入临床阶段的GLP-1/GIP/FGF21三重激动剂。

2025年12月4日，众生药业自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂RAY1225注射液，新增治疗MASH的适应症临床试验申请也获得国家药监局批准，为国内患者再添一种潜在新选择。

总体来看，国内药企通过“引进”与“自研”双轮驱动，已在MASH领域构建了覆盖PPAR激动剂、THR-β激动剂及GLP-1等多靶点创新药物等多个方向的研发格局。

小结：

辉瑞的“弃药”Ervogastat，在Madrigal的战略版图中找到了新位置，成为其应对GLP-1冲击、加固Rezdiffra市场壁垒的关键拼图。

这笔交易不仅折射出一款药物的命运起伏，更预示着MASH治疗领域已全面进入“组合疗法”驱动的新阶段。Madrigal能否凭借其前瞻性的组合策略继续引领市场，值得持续关注。

本篇文章来源于微信公众号: 药时代