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在减重治疗的变革浪潮中，诺和诺德与礼来作为引领者，正重塑着代谢性疾病的治疗格局。然而，随着GLP-1类药物展现出显著的减重疗效，一个临床上的“电车难题”也随之显现：药物在高效降低脂肪的同时，往往难以避免肌肉组织的流失，仿佛轨道的一边通向减脂，另一边则连着肌肉的保存，传统疗法似乎只能二者择一。
这一困境植根于GLP-1药物的作用机制。其主要通过抑制食欲来制造热量缺口，当能量摄入急剧下降，机体为维持代谢需求，不仅会分解脂肪，也会动员肌肉蛋白质作为能量来源。对于本就因年龄增长而面临肌肉自然流失的人们来说，这无疑是雪上加霜。
来源：Wave官方资料
值得庆幸的是，科学的进展正在拓展治疗选择的轨道，“减脂”与“保肌”并非注定不可兼得。Wave Life Sciences开发的WVE-007为此提供了新的解决思路。该药物是一种基于GalNAc-siRNA 技术递送系统的siRNA疗法，通过特异性沉默肝脏中的INHBE基因，下调Activin E信号通路，选择性激活脂肪代谢、从而避免肌肉消耗。
最新公布的临床数据初步验证了该机制的有效性。受此积极结果影响，Wave 股价在数据发布当日大幅上涨147%，市值迫近31亿美元。
来源：雪球网
破解保肌减脂难两全的“电车难题”
2025年12月8日，Wave Life Sciences公布了其首次人体试验INLIGHT研究的中期积极数据。在接受单次240mg剂量WVE-007治疗的最低剂量队列中，受试者在3个月时表现出身体成分的显著改善：总脂肪与内脏脂肪减少，同时瘦体重（主要为肌肉）增加。该药物安全性良好，且血清激活素E水平持续降低，支持其可能实现每年一至两次给药的潜力。
INLIGHT试验是一项随机、安慰剂对照（3:1）的Ⅰ期研究，入组对象为BMI 28–35kg/m²、HbA1c<5.9%的超重或肥胖健康个体。
值得关注的是，本研究并未要求受试者改变饮食或运动习惯，这与以往多数类似试验（如礼来Bimagrumab的相关研究）的设计形成明显区别。
来源：BELIEVE研究
结果显示，至第85天（经DEXA扫描评估），单次给药WVE-007可显著改善身体组成：
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内脏脂肪减少9.4%（p=0.02），
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全身脂肪减少4.5%（3.5磅；p=0.07），
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瘦体重增加3.2%（4.0磅；p<0.01）。
在安慰剂组中，这些参数与基线相比没有统计学上的显著变化（内脏脂肪减少0.2%，全身脂肪减少0.5%，瘦体重增加2.3%）。
从基线体重（或总质量）变化的角度来看，在该患者群体的中期评估中，总脂肪的减少被瘦体重的增加所抵消。在调整安慰剂后，单剂量WVE-007导致内脏脂肪减少9.2%，总脂肪量减少4.0%，瘦体重增加0.9%，总体重比DEXA测量的基线减少0.9%。
在参与者中观察到血清激活素E水平持续且持久降低。单次给药后第43天，其最大降幅达78%；平均降幅维持在75%以上至少至第85天，这一结果支持WVE-007有望实现每年仅给药一至两次的长效治疗方案。
安全性方面，截至600mg剂量，WVE-007普遍安全且耐受性良好。无受试者停药，未发生严重或重度治疗相关不良事件（TEAE），所有TEAE均为轻至中度。临床实验室检查（包括血脂、肝功能）均未见有临床意义的改变。
与当前主流GLP-1类药物横向对比，WVE-007在实现与司美格鲁肽相当的减脂效果的同时，成功避免了后者常见的肌肉流失风险。此外，其给药频率有望显著低于每日或每周用药的GLP-1类药物，结合皮下注射的给药方式，可能大幅提升治疗便利性和患者长期依从性。
来源：Wave官方资料
Wave已积极筹备Ⅱ期临床试验，未来该药物可能拓展至多元应用场景，其临床转化前景值得进一步期待：
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可作为单药用于高BMI人群，实现“减脂保肌；
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与GLP-1等药物联合使用以协同增效、减少肌肉消耗；
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作为停药后的维持疗法，抑制体重反弹。
殊途同归：探索“减脂保肌”的多元化治疗轨道
在全球减脂增肌药物的开发格局中，目前主要聚焦于几条关键路径，包括激活素受体（ACVR）信号通路抑制剂、肌肉生长抑制素配体抑制剂、胰淀素类似物及THR-β激动剂等。其中，ACVR家族中的ActRIIA/B靶点备受业界关注，礼来的ActRIIA/B双特异性抗体Bimagrumab（下称Bima）是该领域极具代表性的在研药物。
2025年6月23日，礼来在美国糖尿病协会（ADA）年会公布了一项关键临床数据：Bimagrumab联合司美格鲁肽在2b期BELIEVE研究中展现出显著的“降脂保肌”效果。治疗72周后：
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Bimagrumab治疗组减重10.8%，其中100%来自于脂肪，肌肉增加2.5%；
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司美格鲁肽治疗组减重15.7%，其中71.5%来自于脂肪，肌肉损失7.4%；
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联合治疗组减重22.1%，其中92.9%来自于脂肪，肌肉只损失2.9%。
然而，Bimagrumab的耐受性表现存在提升空间，该研究中9%的受试者因不良事件提前中止治疗。
为深化ActRII靶点布局，礼来已于2024年11月与来凯医药合作，共同推进其选择性ActRIIA单抗LAE102的开发。Bimagrumab的临床结果为后续同靶点药物提供了机制验证与对照基础。
从作用机制上看，Bimagrumab为双靶点抗体，可能具有更广泛的信号抑制效应；LAE102则为选择性ActRIIA单抗，两者对比有助于进一步厘清靶点特异性与安全性的关系。值得一提的是，来凯医药创始人吕向阳博士正是Bimagrumab的共同发明人，为该项目增添了持续的科研洞察。
2025年9月29日，来凯医药公布了LAE102的Ⅰ期多次给药研究数据：6mg/kg剂量组在第5周时，平均瘦体重较基线增加1.7%，脂肪质量减少2.2%；经安慰剂校正后，平均瘦体重增幅达4.6%，平均脂肪减少幅度为3.6%。尤为关键的是，LAE102安全耐受性良好，未发生严重不良事件，多数为1级实验室异常，无腹泻、肌肉痉挛或痤疮报告。
除ActRII通路外，其他机制路径也取得值得关注的进展。例如，Veru公司研发的口服选择性雄激素受体调节剂Enobosarm，在与司美格鲁肽联用的2b期QUALITY试验中，实现了脂肪占体重下降比例高达99%的精准减脂效果，同时有效保持了肌肉质量。该结果为“减脂保肌”治疗目标提供了新的机制选择，尤其对老年肥胖患者具有潜在临床意义。
结语
回顾减重治疗的发展，GLP-1时代初期的“电车难题”（在减脂轨道与保肌轨道间的艰难抉择）正被创新的科学力量巧妙解答。从沉默特定基因的siRNA疗法，到精准调控激活素受体的抗体药物，再到选择性调节雄激素通路的口服制剂，多条全新的“轨道”已然铺就。
这不再是一个非此即彼的困境，而是一个迎来多元选择的时代。不同作用机制的药物，如同并列延伸的轨道，让临床治疗能够根据患者的具体状况，驶向“减脂”、“保肌”乃至“增肌”的不同目标组合。未来，无论是单药深入，还是联合增效，治疗的列车终将拥有更灵活、更个性化的路线图，最终引领患者抵达更健康、更持久的代谢终点。
参考资料：
2.https://clinicaltrials.gov/
3.6.5亿美元！礼来押注AI平台，开发「增肌」新药
4.其他公开资料
图片来源：药时代
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