Biogen终止AAV基因治疗业务！AAV已成时代眼泪？

2025年9月26日，全球中枢神经系统（CNS）领域龙头Biogen正式宣布终止所有基于腺相关病毒（AAV）衣壳的基因治疗项目。事实上，早在2023年进行研发管线重组时，Biogen便已悄然将AAV项目的优先级下调，逐步将资源转向更具潜力的治疗方向。

来源：fiercebiotech

Biogen的退出并非孤例。随着基因疗法行业从“技术狂热”步入“理性重构”阶段，多家跨国药企纷纷对AAV平台按下暂停键。

武田制药在2023年就结束了AAV基因治疗和血液学罕见病的临床前开发工作；今年年初，辉瑞更是忍痛割爱，将其上市不足一年的AAV基因疗法Beqvez撤市，告别其苦心钻研长达十年之久的基因疗法赛道。

紧随其后，罗氏对旗下基因治疗部门Spark Therapeutics进行了“根本性重组”，裁撤了超过一半的员工，还计提了高达24亿美元的商誉减值损失。同年5月，Vertex也决定停止使用AAV作为基因治疗载体的研究。

曾几何时，AAV是基因治疗领域当之无愧的“明星载体”。自20世纪60年代被发现以来， AAV凭借其低致病性、长期基因表达能力以及良好的组织靶向特性等优势，被广泛运用。它如同一位精准高效的“基因快递员”，依托特定的衣壳蛋白作为“导航系统”，将治疗性基因片段递送至目标细胞，实现持久表达。

然而，盛名之下，其局限性也日益凸显。曾被寄予厚望的AAV技术，如今正深陷两大困局：“走不出实验室”的研发瓶颈与“跑不通市场”的商业化泥潭，迫使巨头们不惜放弃多年重金投入，集体转向。

首先是安全性“红灯”频现。高剂量AAV带来的毒性风险，犹如悬于头顶的“达摩克利斯之剑”。近年来，辉瑞、CRISPR Therapeutics等公司的在研项目相继报告患者死亡事件。2025年，Sarepta的基因疗法Elevidys出现3例治疗相关死亡，引发停售风波，再度将AAV的安全性推上风口浪尖。

其次是治疗本身的“硬伤”。AAV疗法以“一次给药、长期获益”为卖点，但这也意味着无法重复给药。一旦疗效衰减或出现不良反应，缺乏补救或调整方案的空间。BioMarin的血友病基因疗法便因疗效随时间下降而备受质疑。

更关键的是，传统AAV载体在被用于CNS疾病领域表现欠佳，仅穿越血脑屏障一条就严重制约了其在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中的应用。而这些疾病正是Biogen等CNS巨头的核心战场。

而最现实的打击，来自“天价”背后的商业困局。AAV生产工艺复杂、成本高昂，单剂治疗动辄数百万美元，催生了“史上最贵药物”的标签。

辉瑞的遭遇印证了市场的冷峻现实。其用于治疗B型血友病的AAV基因疗法Beqvez于2024年4月获FDA批准，定价高达350万美元，曾被视为重磅突破。

然而，上市不到一年，由于市场需求疲软、支付障碍重重，自获批以来竟无一例患者接受商业化治疗。2025年2月，辉瑞无奈宣布将其撤市，彻底退出基因治疗赛道。这无疑宣告：即便技术成熟、监管放行，若无法打通商业闭环，创新也将止步于货架。

当AAV的光环逐渐褪去，基因治疗的递送技术正迎来一场变革。资本与研发管线正从日益内卷的AAV赛道中撤离，转向更具潜力、更灵活可控的新型递送平台，脂质纳米颗粒（LNP）、病毒样颗粒（VLP）等下一代递送技术正在崛起。

如果说AAV是训练有素但“载重有限”的专车（其最大载荷仅为约4.7 kb），那么LNP更像是一支可大规模生产、自由编队的“智能舰队”。它们不仅载量更大，能搭载更长的mRNA或DNA序列，还能同时运送多个“包裹”，比如多个基因指令或治疗性蛋白，灵活性和扩展性远超传统病毒载体。凭借在mRNA新冠疫苗中的一战成名，LNP以其良好的生物相容性与高效细胞穿透力，一跃成为基因治疗的递送新宠。

如今，LNP正从疫苗领域强势进军体内基因编辑领域。2025年9月，基因编辑先锋Intellia传来重磅消息：其基于LNP递送的体内基因编辑疗法lonvoguran ziclumeran，已顺利完成全球III期HAELO研究的全部患者入组。该疗法通过LNP以mRNA形式递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向敲除引发遗传性血管性水肿（HAE）的KLKB1基因，以达到治愈的效果。

消息发布后，投资者用真金白银投下了信任票。公司股价应声大涨，9月以来累计涨幅超50%。该顶线数据预计于2026年上半年公布，若结果积极，有望在2027年上半年于美国上市。

当前，LNP的优化聚焦于靶向性与稳定性，通过设计新型可电离脂质、添加“GPS式”靶向配体，推动其从“肝靶向”迈向T细胞、中枢神经系统等更广阔疆域。

与此同时，另一颗新星：VLP也正冉冉升起。

VLP是由病毒结构蛋白自组装形成的纳米级颗粒，形似病毒却不含任何病毒基因组，兼具高生物安全性与免疫原性，堪称“完美伪装者”。此外，VLP还可以通过表面修饰来改变其组织分布和细胞靶向性，从而实现对特定器官或细胞类型的精确递送。研究人员通过改造VLP的结构，使其能够携带和递送治疗性基因，如基因编辑蛋白基因，以治疗遗传性疾病。凭借VLP兼具病毒载体的靶向性与非病毒载体的瞬时递送特性，在基因治疗中正展现出巨大潜力。

2025年4月，德国慕尼黑工业大学团队在国际顶级期刊《Cell》发表重磅研究，开发了一种高效且多功能的新型VLP递送载体——ENVLPE。这款“全能舰队”能够将所有主要的RNA引导的基因编辑工具（CRISPR-Cas9、碱基编辑器、先导编辑器）以核糖核蛋白（RNP）递送到多种细胞类型中，规避DNA整合风险。研究显示，ENVLPE在人类原代T细胞及两种遗传性视网膜疾病小鼠模型中均实现了高效、精准的基因编辑，治疗前景广阔。

来源：Cell

尽管面临挑战， AAV并未沦为“时代的眼泪”。它仍是当前基因治疗领域临床应用最广泛、技术路径最成熟的主流载体。截至2025年，全球已有9款AAV疗法获批，覆盖罕见遗传病、血液系统疾病及眼科疾病等多个治疗领域。

创新的脚步也未曾停歇。2025年9月18日，VectorY Therapeutics宣布以高达12亿美元，获得评估Shape Therapeutics开发的深部脑穿透AAV衣壳SHP-DB1的独家选择权。这款新型AAV载体可高效穿透大脑深层区域，同时具备更低的肝毒性与免疫原性，为CNS疾病治疗带来新希望。这一起重磅合作传递出明确信号：AAV的进化仍在继续。

无论是深耕多年的AAV，还是异军突起的“智能舰队”LNP与“完美伪装者”VLP，技术路线之间并非简单的替代关系，而是并行探索、互补共进。

未来基因治疗的决胜关键，不在于押注哪一种载体，而在于能否持续创新——突破递送瓶颈、提升安全性、优化疗效持久性，并构建可持续的商业化路径。唯有如此，才能穿越周期，真正成为医药领域的常青树。

本篇文章来源于微信公众号: 药时代